БАКТЕРИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Цирроз – это одно из тяжелейших хронических заболеваний печени, при которой клетки органа (гепатоциты) постепенно заменяются рубцовой тканью. По этой причине, печень перестает выполнять свою непосредственную функцию, что заканчивается летальным исходом.

От цирроза страдают не только люди, злоупотребляющие алкоголем, но и принимающие большое количество лекарственных препаратов, употребляющие много жирной и калорийной пищи. Нередко, причиной развития болезни становится хронический гепатит или стеатоз (жировая дистрофия).

Известно немало случаев, когда цирроз возникал без определенной причины, в результате серьезных сбоев в работе иммунной системы. Патология очень опасна и полностью вылечить ее невозможно, но при условии своевременно начатой терапии, можно существенно удлинить жизнь.

Грамотный подход к лечению позволит сократить риски развития тяжелых осложнений, приводящих к быстрой смерти больного. Чем раньше человек обратиться к врачу, тем больше у него шансов прожить как можно дольше.

Что такое цирроз печени?

Путь от здоровой печени к циррозу

Цирроз считается одним из самых страшных заболеваний и находится на шестом месте в мире по количеству смертей. В последние годы, зарегистрировано все больше случаев заболеваемости циррозом, от которого чаще страдают мужчины старше 40 лет. Приводит к развитию заболевания нарушение функции желчных протоков и закупорка кровеносных сосудов печени.

Печень выполняет в организме важнейшую роль:

• нейтрализует токсины, попадающие в печень извне;
• нормализует процесс свертываемости крови;
• синтезирует альбумин, способствующий регуляции жирового и белкового обмена;
• вырабатывает белки, участвующие в регенерации гепатоцитов.

Кроме того, в печени происходит выработка желчи, которая непосредственно участвует в процессе пищеварения. Именно желчь расщепляет жиры на триглицериды, холестерин, глицерин и необходимые организму жирные кислоты.

Печень принимает непосредственное участие в углеводном и билирубиновом обмене, выработке витаминов. Развитие цирроза проходит несколько основных стадий, но в самом начале болезни, симптоматика отсутствует.

Асцит, как осложнение цирроза

Очень часто циррозу сопутствуют такие заболевания, которые представляют собой не меньшую опасность для жизни. Одним из таких заболевания является асцит или брюшная водянка. При такой болезни наблюдается переизбыток жидкости в брюшной полости. Она начинает сильно давить на органы, и по этой причине оттесняется диафрагма, а это приводит к нарушению нормальной сердечной деятельности. Брюшная водянка опасна тем, что нельзя абсолютно предсказать, когда она появится. Часто болезнь диагностируется только тогда, когда жидкость в организме накапливается в таком количестве, что живот выпячивается и это становится видно невооруженным глазом.

Асцит появляется и при заболеваниях органов пищеварения, но если причиной стал цирроз, то болезнь может активироваться буквально за миг, и уже через некоторое время брюшная полость будет наполнена жидкостью. Если человек болен асцитом, то на жизнь ему отпускается три года. Если же больной будет следить за собой, и будет лечиться, то это продлит ему жизнь еще на пять лет. До сих пор ученым не понятно, как начинает развиваться болезнь на определенном этапе цирроза.

Классификация и степени цирроза

Стадии поражения печени

По причинам развития, цирроз принято делить на несколько видов:

• криптогенный (неясной этиологии);
• циркуляторный (из-за венозного застоя);
• инфекционный;
• билиарный;
• токсический;
• обменно-алиментарный.

Инфекционный цирроз вызывается прогрессирующим вирусом гепатита (любого типа), глистной инвазией печени, инфекциями желчного пузыря и протоков. Билиарный, вызывается сбоем в работе иммунитета, и долгое время протекает скрыто. Он бывает как первичным, так и вторичным, а страдают от него в основном пожилые женщины.

Первичная форма, как правило, развивается на фоне медикаментозной аллергии, красной волчанки, ревматоидного артрита и сахарного диабета. Причиной вторичного билиарного цирроза, является длительное поражение желчных протоков и холестаз.

Обменно-алиментарный цирроз становится следствием наследственных обменных заболеваний, нехватки витаминов. Причиной токсического, будет продолжительная интоксикация организма лекарственными препаратами, алкоголем.

Самым популярным и распространенным, считается портальный цирроз, для которого характерно массовое поражение клеток печени. Часто, такая разновидность вызывается неумеренным употреблением алкоголя и вредных продуктов.

По мере развития заболевания, у больного отмечается пожелтение кожи, сосудистые рисунки на лице, а на последней стадии начинается брюшная водянка (асцит).

Какие существуют виды болезни

Цирроз печени может быть нескольких видов, которые разнятся между собой по течению (симптоматике) и прогнозу.

• Алкогольный
  . Данный тип цирроза возникает у людей, длительное время потребляющих спиртосодержащие напитки в большом количестве. В большинстве случаев сопутствует уже имеющемуся алкогольному гепатиту. Особенность данного типа заболевания – эффективное лечение при полном отказе от употребления алкоголя.

  

• Первичный билиарный
  . Этот тип заболевания связан с плохим оттоком желчи и воспалением желчных протоков. Проявляется такой цирроз желтизной и зудом кожных покровов, повышенной температурой тела.
• Аутоиммунный
  . Развивается вследствие нарушения иммунной системы человека: иммунитет воспринимает клетки собственной печени как чужеродные и борется с ними. В результате происходит замещение погибших клеток соединительной тканью, что дает ход развитию цирроза.

Аутоиммунная форма — одна из тяжелейших для лечения.

Причины заболевания

Самая распространенная причина цирроза — это злоупотребление алкоголем

От тяжелого поражения печени чаще страдают мужчины старше 35 лет, но не обходит заболевание и женщин. От цирроза умирают более 30 человек на каждые 100 тысяч населения, и с каждым годом эта цифра увеличивается.

Основные причины:

• регулярное злоупотребление алкоголем;
• аутоиммунные патологии;
• склерозирующий холангит, в сочетании с хроническим колитом и инфицированием желчных путей;
• длительный прием тяжелых лекарственных препаратов (анаболики, стероиды, противотуберкулезные средства);
• отравление растительными ядами;
• ЖКБ, при закупорке протоков желчи;
• любые вирусные гепатиты в хронической (острой) форме;
• болезни желчного пузыря и протоков;
• хронический панкреатит, рак поджелудочной;
• венозный застой из-за сосудистых и сердечных заболеваний;
• жировая дистрофия печени, вызванная нарушением обменных процессов;
• гельминты в печени;
• наследственные нарушения обмена веществ;
• врожденный цирроз у младенцев.

Последний вид заболевания встречается не слишком часто, а диагностируется лишь у детей, матери которых в период беременности страдали сифилисом, герпесом, токсоплазмозом или краснухой. Все же основной причиной развития цирроза, в подавляющем большинстве, является хронический гепатит и алкоголизм.

Различают 4 стадии течения болезни:

Все эти стадии протекают быстро, а лечению поддаются сложно. На последней стадии болезни, человек нуждается в приеме сильных наркотических препаратов, облегчающих страдания.

Статистические данные

Цирроз

– одна из распространенных причин смертности в возрасте
30-60 лет
. От этого заболевания в мире каждый год умирает порядка 300 тысяч человек, что составляет 14-30 случаев на 100 тысяч смертей.

С каждым годом частота летальных исходов стремительно растет, за последнее десятилетие смертность возросла на 12%. Бессимптомно заболевание протекает у 12% людей, имеющих алкогольную зависимость. Примерно в 20% случаев о том, что человек страдал от данного заболевания, удается узнать лишь после его гибели.

У мужчин цирроз встречается в три раза чаще, чем у женщин, в большинстве случаев после 40 лет (хотя развиться может вы любом возрасте).

Симптомы

Вздутие живота может быть признаком цирроза

Как правило, поражение начинается незаметно для больного, без выраженных симптомов. В самом начале болезни, человек ощущает горечь и сухость во рту, происходит резкая потеря веса, слабость, повышенная утомляемость.

Иногда могут возникать резкие боли в правом боку, диарея, особенно после употребления жирных продуктов и алкоголя. В отдельных случаях, у больного наблюдается желтуха, нехарактерная для раннего развития болезни.

Общими симптомами цирроза являются:

• повышение температуры;
• диспепсия;
• суставные боли;
• вздутие живота;
• астения.

При пальпации, хорошо прощупывается увеличенная и деформированная печень, увеличивается селезенка. На коже больного хорошо заметны сосудистые звездочки.

Утолщение кончиков пальцев, выпадение волос подмышками и на лобке, а ногти становятся белыми и ломкими. Дальнейшее развитие болезни сопровождается сильными отеками, желтухой, водянкой, внутренним венозным кровотечением.

Диагностика

Наиболее информативным методом диагностики, считается биопсия печени

Кроме сбора анамнеза, врач обращает внимание на внешний вид и состояние больного, проводит визуальный осмотр. После чего, назначает несколько лабораторных и инструментальных исследований.

В первую очередь, это биохимия крови, общий анализ, коагулограмма, определение маркеров гепатитов, анализ кала и исследование на уровень креатинина. Дополнительно, необходимо сделать МРТ, ангиографию печеночных сосудов, УЗИ, радиационное сканирование, эндоскопию.

Наиболее информативным методом диагностики, считается биопсия печени, с помощью которой можно не только правильно поставить диагноз, но и определить причину развития цирроза и методы его лечения.

Диагноз можно подтвердить косвенно, с помощью ЭКГ, исследования гемодинамики. При подобном обследовании, у больного наблюдается учащенное сердцебиение и пульс, повышенное давление, дистрофия миокарда.

В совокупности, все эти методы диагностики исключают врачебную ошибку и способны окончательно подтвердить или опровергнуть первоначальный диагноз.

Лекарственные поражения печени при применении антибактериальных средств

Гепатотоксические реакции на лекарственные средства (ЛС) занимают важное место в структуре лекарственно обусловленной заболеваемости и смертности населения и являются основной причиной принятия регуляторных решений в отношении ЛС, включая их отзыв с рынка [1, 2]. Острые лекарственные поражения печени (ЛПП) могут вызывать более 1200 ЛС [3], 200 из которых потенциально гепатотоксичны [4]. По данным фармакоэпидемиологических исследований, ЛПП наиболее часто вызывают парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антимикробные препараты и ЛС, влияющие на ЦНС, что обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и широким применением [5, 6]. В последние годы, в связи с повышением роста потребления, во всем мире наблюдается рост ЛПП, вызываемых растительными препаратами и биологически активными добавками [5–7].

Эпидемиология ЛПП при применении антибактериальных препаратов

В США 45,5% всех ЛПП и 46,0% случаев лекарственно индуцированной недостаточности печени вызывают антимикробные препараты [5, 9]. Среди них ведущее место в качестве причин ЛПП принадлежит широко применяемым антибактериальным средствам, в том числе противотуберкулезным, амоксициллину/клавуланату и флуклоксациллину [9].

Большинство антибиотикоиндуцированных гепатотоксических реакций носят бессимптомный и транзиторный характер [10]. Частота серьезных гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств в целом составляет меньше 5 на 100 000 назначений [11]. Случаи печеночной недостаточности при лечении большинством препаратов, за исключением отозванного с рынка тровафлоксацина и телитромицина, развиваются крайне редко.

Механизмы и факторы риска гепатотоксичности

Ряд антибактериальных препаратов способны вызывать дозозависимые токсические поражения печени, которые могут возникать как на фоне приема высокой однократной дозы, так и высокой кумулятивной дозы, накапливающейся в организме при длительном применении препарата. Дозозависимые ЛПП наиболее часто наблюдались при внутривенном введении высоких доз тетрациклинов, особенно во время беременности или в послеродовом периоде [12], однако собственная гепатотоксичность в определенной степени характерна и для других групп антибактериальных препаратов. Тем не менее, большинство ЛПП, развивающихся при применении антибактериальных средств, носят идиосинкратический характер [5].

Считают, что в основе идиосинкратических реакций лежит генетическая предрасположенность, связанная с полиморфизмом множественных генов, регулирующих активность ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте ЛС, наличием определенных антигенов класса HLA, гиперпродукцией цитокинов и мутаций митохондриальной ДНК [13]. В частности, это предположение подтверждается сильной корреляцией между наличием аллеля HLA-B*5701 и флуклоксациллин-индуцированным поражением печени [14]. Однако для развития ЛПП, по-видимому, необходимо сочетание нескольких факторов риска, включая негенетические. К последним относятся пол, возраст, нутриционный статус пациента, потребление алкоголя, наличие исходного поражения печени и сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета и ВИЧ-инфекции), степень и путь метаболизма ЛС, лекарственные взаимодействия [13, 15]. Следует отметить, что не все вышеперечисленные факторы риска идиосинкратических ЛПП (иЛПП) являются общепризнанными, роль ряда из них, например, хронического потребления алкоголя, наличия сопутствующих заболеваний и даже исходного поражения печени, продолжает дискутироваться.

Идиосинкратические реакции в отличие от реакций, вызванных собственным токсическим действием препарата, принято считать независимыми от дозы. Однако это верно лишь в определенных пределах. Зависимость между суточной дозой ЛС и частотой развития иЛПП была выявлена, по крайней мере, в двух исследованиях [16]. В частности, было показано, что ЛС, назначаемые в дозах менее 10 мг/сут, крайне редко вызывают иЛПП [17], а результаты анализа 598 случаев иЛПП позволяют предположить, что частота развития этого осложнения, а также его неблагоприятных исходов существенно снижается в случае, если суточная доза препарата не превышает 50 мг [18]. Более того, 81% всех случаев острой лекарственно индуцированной печеночной недостаточности (исключая случаи, связанные с применением парацетамола) в США, потребовавших трансплантации печени, был обусловлен ЛС, применяемыми в дозе свыше 50 мг/сут [19].

Одним из главных механизмов развития ЛПП считается образование реактивных метаболитов ЛС, способных связываться с эндогенными макромолекулами и оказывать непосредственное токсическое или опосредованное иммунологическое действие на печень [10]. Это подтверждается результатами недавно проведенного в США исследования, проанализировавшего риск гепатотоксичности при применении 207 наиболее часто назначаемых пероральных препаратов [18, 20]. Оказалось, что применение ЛС, которые более чем на 50% метаболизируются в печени, достоверно чаще ассоциируется с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, печеночной недостаточностью, трансплантацией печени и летальными исходами, чем применение ЛС с менее интенсивным метаболизмом. При использовании 12 ЛС, не метаболизирующихся в печени, включая антибиотики цефдинир, цефпрозил, цефалексин и цефуроксим, не было выявлено ни одного случая недостаточности или трансплантации печени, а также фатальных ЛПП. Кроме того, есть данные о взаимосвязи между изоферментами цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП. Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [16, 21]. Некоторые препараты могут изменять гепатотоксический потенциал других ЛС путем индукции или ингибирования ферментов цитохрома P450, что приводит к накоплению токсичных метаболитов [2]. Наиболее сильными индукторами ферментов являются рифампицин и противоэпилептические препараты, а также алкоголь и курение. Угнетение ферментов печени могут вызывать 14-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства и антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеаз. Классическим примером ЛПП, возникающего на фоне такого лекарственного взаимодействия, является гепатит при совместном применении изониазида и рифампицина [22]. При применении комбинации двух гепатотоксических ЛС риск ЛПП может повышаться в 6 раз [23].

Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами

Клинико-морфологические проявления ЛПП варьируют от бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до фульминантной недостаточности и декомпенсированного цирроза печени. Острые ЛПП принято подразделять на три основные формы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Согласно данным Шведского регистра нежелательных реакций ЛС, наиболее высокая смертность (12,7%) характерна для гепатоцеллюлярной формы поражения, далее следует холестатическая форма (7,8%) и смешанная (2,4%) [24]. Cледует отметить, что один и тот же препарат может вызывать разные формы ЛПП. Проспективный анализ 69 случаев гепатотоксичности, вызванной амоксициллином/клавуланатом, показал, что форма ЛПП может зависеть от продолжительности применения: в первую неделю лечения преобладает гепатоцеллюлярный тип поражения, во вторую-третью — холестатический, при более длительной терапии — смешанный [25].

У 5–6% пациентов может развиваться хроническое поражение печени [26]. В ряде случаев хронизация наблюдается даже в случае своевременной отмены ЛС, однако основным фактором риска, по-видимому, является продолжающийся прием ЛС при наличии признаков нарушения функции печени [27].

Бета-лактамные антибиотики

Пенициллины вызывают преимущественно гепатоцеллюлярные поражения печени, хотя при их применении описаны и случаи холестаза с дуктопенией [10]. Холестатический гепатит более характерен для полусинтетических антистафилококковых оксипенициллинов (флуклоксациллина, оксациллина и др.). ЛПП чрезвычайно редко возникают при лечении ампициллином и редко — при лечении бензилпенициллином, феноксиметилпенициллином и амоксциллином [10]. Согласно данным фармаконадзора Великобритании, частота гепатотоксических реакций на амоксициллин колеблется от 0,1–0,2 до 3,0 на 100 000 назначений [12, 40].

Наиболее высоким потенциалом гепатотоксичности среди пенициллинов обладают амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин. Риск гепатотоксичности при применении амоксициллина/клавуланата в 5–9 раз превышает таковой для амоксициллина [40–42], с его применением связано 13–23% всех выявляемых антибиотикоиндуцированных поражений печени [1, 25, 42, 43]. В большом популяционном исследовании типа «случай–контроль» в Великобритании скорректированное отношение шансов (ОШ) развития гепатотоксических реакций при применении амоксициллина/клавуланата (по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии) составило 94,8 (95% ДИ 27,8–323,0) [23]. По оценке австрийских экспертов частота гепатотоксических реакций амоксициллина/клавуланата составляет 17 на 100 000 назначений и превышает таковую для отозванного с рынка тровафлоксацина (5,6:100 000) и телитромицина и (5,5:100 000), применение которого в связи с гепатотоксичностью ограничено регуляторными органами многих стран [2]. Основными факторами риска развития ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом являются возраст старше 65 лет, а также длительные и повторные курсы лечения [25, 40]. В случае сочетания обоих факторов риска частота острых ЛПП может достигать 1 на 1000 пациентов [40]. Амоксициллин/клавуланат также лидирует среди антибиотиков по частоте госпитализаций, связанных с ЛПП [1]. Желтуха при применении амоксициллина/клавуланата развивается с частотой 9,91 случая на 100 000 назначений [44]. К факторам риска ее развития относятся женский пол и пожилой возраст.

Клинико-морфологические проявления ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом, как указывалось выше, могут зависеть от продолжительности лечения, а также от возраста — для молодых пациентов более характерны гепатоцеллюлярные поражения, в то время как для пожилых — холестатические или смешанные [25]. В двух исследованиях выявлена ассоциация между гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602 и амоксициллин-индуцированным холестатическим гепатитом [45, 46].

Несмотря на то, что у большинства пациентов прогноз при поражениях печени, вызванных амоксициллина/клавуланатом, хороший, неблагоприятные исходы (персистирующее поражение, трансплантация печени или смерть), по результатам проспективного исследования, могут наблюдаться у 7% больных [25]. Поскольку риск гепатотоксичности связан, прежде всего, с клавулановой кислотой, ее максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет ограничена 600 мг/сут, для детей до 12 лет — 10 мг/кг массы тела [47].

Частота флуклоксацаллин-индуцированных поражений печени по данным британского популяционного исследования составляет 1,8 на 100 000 назначений (или 2,6 на 100 000 потребителей) [23], по расчетам австрийских экспертов — 8,5 на 100 000 назначений [2], частота желтухи — 3,6 на 100 000 назначений [44]. Как указывалось выше, флуклоксациллин-индуцированное поражение печени сильно коррелирует с наличием аллеля HLA-B*5701. Однако ЛПП при приеме флуклоксациллина развивается только у одного из 500–1000 носителей HLA-B*5701, что подтверждает предположение о том, что для возникновения гепатотоксичности необходимо комплексное воздействие генетических и других факторов риска [14].

Применение цефалоспоринов, за исключением цефтриаксона, вызывающего псевдолитиаз (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33), крайне редко ассоциируется с гепатотоксическими реакциями.

Отдельные случаи острой печеночной недостаточности описаны при лечении цефтриаксоном, цефуроксимом, цефазолином, цефотаксимом, а также карбапенемами и азтреонамом [2]. Риск развития ЛПП для препаратов, не метаболизирующихся в печени, низкий [21].

Макролиды и кетолиды

Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительный прием могут увеличить риск развития дисфункции печени [48]. В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на три основные группы: 1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и кларитромицин); 2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин) и 3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [49]. Препараты первой группы метаболизируются с участием CYP3A4 и посредством N-деметилирования образуют реактивные нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты второй группы образуют комплексы в меньшей степени, третьей — вообще не образуют комплексы с цитохромом. Считают, что риск гепатотоксичности в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина [48].

Разные эфиры эритромицина имеют разный потенциал гепатотоксичности и в зависимости от этого показателя располагаются в следующем порядке: этилсукцинат > эстолат > стеарат > пропионат [2]. В целом риск гепатотоксических реакций при применении эритромицина оценивается как достаточно высокий [50]. В ряде исследований повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 15% пациентов, получавших эритромицин более 2 недель, гепатит — у 2% [51, 52]. В некоторых странах с развитой системой фармаконадзора эритромицин, согласно результатам анализа спонтанных сообщений, опережает по частоте гепатотоксических реакций амоксициллин/клавуланат, флуклоксациллин и другие антибактериальные средства [53]. Анализ базы фармаконадзора ВОЗ, получающей спонтанные сообщения о нежелательных реакциях на ЛС со всего мира, также показал, что эритромицин, наряду с цефтриаксоном и миноциклином, входит в число 15 препаратов, наиболее часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в возрасте до 18 лет, и находится на втором месте (после рифампицина) среди антибиотиков, наиболее часто вызывающих ЛПП у новорожденных [54].

Частота развития ЛПП под влиянием эритромицина, рассчитанная на основании результатов клинических исследований и данных фармаконадзора, составила 3,6 на 100 000 назначений [2, 11]. Аналогичные данные были получены в ретроспективном когортном исследовании, оценивавшем риск развития холестатической желтухи, связанной с применением эритромицина (3,6 на 100 000 потребителей) [55].

Прогноз при ЛПП, вызванном эритромицином, в целом благоприятный, летальные случаи наблюдаются крайне редко [24, 53]. По результатам британского исследования в госпитализации по поводу острого гепатита нуждаются 2,28 из 1 млн пациентов, получавших 10-дневный курс препарата [56].

Данных о кларитромицине меньше, однако опубликованные случаи позволяют предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по-видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [57, 58]. В частности, в британском популяционном исследовании скорректированное отношение шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина даже несколько превышало таковое для эритромицина (6,1 против 5,3) [23]. Аналогичные результаты получены и австрийскими экспертами при расчете частоты гепатотоксичности кларитромицина на 100 000 назначений [2]. Она составила 3,8 (по сравнению с 3,6 для эритромицина). У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз препарата может развиваться обратимый холестатический гепатит [57]. Описаны единичные случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами [57–60], а также летальный исход вследствие прогрессирующего холестатического поражения печени у 59-летней женщины с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, получившей короткий курс лечения кларитромицином (1 г/сут в течение 3 дней) [61]. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может существенно повышаться на фоне лекарственных взаимодействий, а также на фоне исходных заболеваний печени [60].

Еще одним хорошо изученным в плане безопасности макролидом является азитромицин. Наряду с эритромицином и кларитромицином он относится к самым широко используемым препаратам этой группы в мире, а в ряде стран значительно опережает по уровню потребления другие макролиды. Например, в США в 2009 г. азитромицин по числу назначений занимал 5-е место среди всех ЛС (53,8 млн рецептов) [62].

По своей химической структуре азитромицин является азалидом (15-членным макролидом) и имеет ряд преимуществ перед другими макролидами, в том числе с точки зрения потенциальной гепатотоксичности. Помимо незначительного метаболизма и ничтожно малого риска лекарственных взаимодействий, это связано и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с другими макролидами. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина — 7 000–10 000 мг, джозамицина — 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина — 1500 мг.

Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье Chang C. Y. и Schiano T. D. приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике [63]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска [64–67]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [68].

В базе данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях FDA (AERS) у больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых азитромицин применяли совместного с потенциально гепатотоксичными препаратами (парацетамолом и/или НПВС) [69]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила менее 0,01 случая на 100 000 назначений (менее 1 случая на 10 000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [54]. Следует отметить, что при анализе этой базы было выявлено лишь два макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет, — эритромицин и джозамицин.

На сайте FDA (https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) также расположен документ, посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговый период нежелательных явлений при применении азитромицина у детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. В период с 10.06.2005 г. по 30.09.2009 г. в AERS поступили сообщения о трех случаях серьезных ЛПП у детей, получавших азитромицин, в одном из которых понадобилась трансплантация печени, однако доказать причинно-следственную связь с препаратом не удалось ни в одном из них, так как у всех пациентов имелись другие факторы, которые могли быть причиной ЛПП, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.

Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их использовании также описаны ЛПП, включая серьезные [71–73].

Среди родственных макролидам соединений наибольшее беспокойство с точки зрения риска гепатотоксичности вызывает единственный представитель группы кетолидов телитромицин. Небольшое и умеренное повышение уровня АЛТ при применении этого препарата было зарегистрировано еще на стадии домаркетинговых испытаний. В частности, в III фазе клинических исследований повышение уровня АЛТ в группе пациентов, получавших телитромицин, наблюдалось достоверно чаще, чем в группе плацебо. При применении препарата в медицинской практике были зарегистрированы серьезные гепатотоксические реакции, в том числе потребовавшие трансплантации печени и с летальным исходом. На основании анализа постмаркетинговых данных, содержащихся в базе данных FDA, была рассчитана частота сообщений о печеночной недостаточности при применении телитромицина, которая составила 167 случаев на 1 млн человеко-лет [74]. По данным производителя, телитромициноиндуцированный гепатит встречается с частотой 7 случаев на 10 000 пролеченных пациентов [75]. Анализ спонтанных сообщений, поступающих в базу данных нежелательных реакций FDA, показал, что риск гепатотоксичности при применении телитромицина на 82% выше, чем при применении других ЛС [76]. ЛПП, вызываемое телитромицином, характеризуется быстрым появлением симптомов, в том числе желтухи, лихорадки, боли в животе и в некоторых случаях асцита [10]. Из 42 недавно опубликованных случаев гепатотоксичности в 25 развилась желтуха, в 32 — понадобилась госпитализация, в 14 были диагностированы тяжелые ЛПП (степень 4 и 5), одному пациенту была пересажена печень, четверо пациентов умерли [77]. При повторном введении телитромицина больному, у которого во время предыдущего курса лечения наблюдались нежелательные эффекты со стороны печени, развился рецидив острого гепатита [78]. В связи с гепатоксичностью в США и Евросоюзе применение препарата ограничено случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к другим антибиотикам.

Фторхинолоны

Умеренное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови рассматривается как групповой эффект фторхинолонов. Тяжелые ЛПП, наблюдавшиеся при применении отозванных с рынка тровафлоксацина и темафлоксацина, связывают с наличием в их структуре дифторфенилового радикала. Другие фторхинолоны даже при применении у пациентов с исходными заболеваниями печени, в том числе при длительном лечении в составе противотуберкулезных схем, крайне редко вызывали выраженные гепатотоксические реакции [12, 79, 80],

Учитывая большой объем потребления препаратов этой группы, считается, что частота гепатотоксических реакций, особенно тяжелых, при применении фторхинолонов очень низкая [11]. Например, по данным фармаконадзора во Франции, частота гепатита, некроза и печеночной недостаточности составляет для левофлоксацина менее 1 случая на 5 млн назначений [81]. Риск гепатотоксических реакций при применении моксифлоксацина может быть выше. Данные клинических исследований и фармаконадзора позволяют предположить, что повышение уровня печеночных ферментов наблюдается примерно у 1–5% пациентов [82]. В литературе описано не менее 9 летальных исходов, обусловленных ЛПП при применении данного препарата [10]. Случаи печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами, описаны и при применении других фторхинолонов, в частности ципрофлоксацина и левофлоксацина. Гепатоцеллюлярных поражений при применении гемифлоксацина до сих пор не описано, однако считают, что это связано, прежде всего, с его недолгим пребыванием на рынке [10].

Аминогликозиды

Потенциал собственной гепатотоксичности у аминогликогликозидов низкий или полностью отсутствует [10], однако есть сообщения о единичных случаях серьезных ЛПП при их применении [83]. У пациентов с заболеваниями печени повышается риск развития нефротоксических реакций аминогликозидов [84].

Тетрациклины и глицилциклины

Внутривенное введение высоких доз тетрациклинов, как указывалось выше, ассоциируется с высоким риском гепатотоксичности, однако при приеме низких доз внутрь препараты этой группы очень редко вызывают ЛПП. В одном исследовании частота ЛПП составила 1 случай на 18 миллионов суточных доз, в другом — 3,7 случая на 100 000 потребителей или 1,5 случая на 100 000 назначений [23, 85]. Характерным поражением печени, обусловленным высокими внутривенными дозами, является микровезикулярный стеатоз, низкими пероральными дозами — холестаз [10]. Незарегистрированный в РФ миноциклин, наряду с нитрофурантоином, наиболее часто среди антибактериальных препаратов вызывает хронический аутоиммунный гепатит [86].

При применении недавно появившегося на рынке представителя близкой к тетрациклинам группы глицилциклинов тигециклина ЛПП пока не описано [10].

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол могут вызывать холестаз и некроз клеток печени. В исследовании типа «случай–контроль» отношение шансов развития ЛПП при применении сульфаниламидов составило 11,4, число госпитализаций на миллион пациентов, получивших 10-дневный курс лечения, — 4,8 случая [56]. Самый гепатотоксичный препарат этой группы — сульфасалазин [10]. Согласно результатам британского исследования, частота нежелательных реакций со стороны печени при его применении составляет 1 на 1000 потребителей и аналогична таковой для амоксициллина/клавуланата [23]. Большинство гепатотоксических реакций сульфаниламидов носят легкий характер и саморазрешаются в течение нескольких недель после отмены, однако описаны и тяжелые нежелательные реакции, включая случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении ко-тримоксазола [87, 88]. Риск гепатотоксических реакций сульфаниламидов выше у медленных ацетиляторов [89].

Линкосамиды

Наиболее хорошо изученный препарат в группе линкосамидов — клиндамицин. Для него характерен смешанный тип поражений печени [10]. У 50% больных наблюдается бессимптомное повышение уровня АЛТ, который возвращается к норме, несмотря на продолжающееся лечение [2]. Тяжелые ЛПП наблюдаются редко [90].

Оксазолидиноны

При длительном лечении линезолидом описан единственный случай тяжелой печеночной недостаточности и лакто­ацидоза, при биопсии печени был выявлен микровезикулярный стеатоз [91]. Это поражение связывают с нарушением функции митохондрий под влиянием препарата [92].

Нитрофураны

Наиболее хорошо изученный препарат данной группы — нифурантоин. Он может вызывать острый (холестатический или грануломатозный) гепатит [56] или хронический аутоиммунный гепатит с образованием антиядерных антител, антител к гладким мышцам, гипергаммаглобулинемией и типичной гистологической картиной [86]. Частота ЛПП низкая — около 0,0003% [2]. Одним из главных факторов риска считается длительное применение препарата (более 10 дней). Прогноз в целом хороший, как правило, отмена препарата приводит к быстрому улучшению. Гепатоксические реакции описаны в основном у женщин, однако это связывают с преимущественным применением нитрофурантоина для профилактики и лечения неосложненных инфекций мочевых путей у этой категории пациентов.

Другие антибактериальные препараты

Гипербилирубинемия является наиболее частым побочным эффектом при длительном применении фузидиевой кислоты [93]. Она может вызывать дозозависимые холестатические реакции, особенно при внутривенном введении. В основе этих поражений могут лежать два механизма нарушения выведения желчи под влиянием препарата [94].

Производные нитроимидазола, включая наиболее широко применяемый препарат этой группы метронидазол, крайне редко ассоциируются с гепатотоксичностью, особенно тяжелой. В доступной литературе имеется лишь одно сообщение о развитии фульминантной печеночной недостаточности при применении у молодой женщины с желтухой в анамнезе на прием этого препарата [95], а также четыре сообщения об умеренной или тяжелой гепатотоксичности, включая случай, потребовавший трансплантации печени вследствие массивного подострого некроза, у пациентов, получавших комбинированный препарат метронидазола и спирамицина [73].

При применении хлорамфеникола описаны редкие случаи холестаза и желтухи. Поскольку применение препарата на протяжении нескольких десятилетий строго ограничено в большинстве стран из-за серьезных гематологических реакций, оценить риск его гепатотоксических реакций в фармакоэпидемиологических исследованиях, проводимых преимущественно в Северной Америке и Западной Европе, не представляется возможным. Хлорамфеникол является ингибитором микросомальных ферментов печени, поэтому риск гепатотоксичности может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий.

Более подробная характеристика гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств, представлена в таблице. (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33).

Таким образом, антибактериальные препараты, несмотря на относительную низкую частоту гепатотоксических реакций, особенно серьезных, в целом могут быть причиной ЛПП. При назначении антибиотиков следует учитывать известные факторы риска, в том числе характерные для конкретных препаратов (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33). Во многих случаях гепатотоксические реакции антибиотиков имеют идиосинкратическую природу и не могут быть предусмотрены, поэтому до того, как будут определены генетические факторы, способствующие их развитию, и разработаны доступные для рутинного применения фармакогенетические тесты, основной мерой профилактики тяжелых ЛПП является бдительность врачей и пациентов в отношении признаков гепатотоксичности и в случае их появления — быстрая отмена препарата [10].

Литература

1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period // Gastroenterology. 2005; 129: 512–21.
2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicity of antibacterials: Pathomechanisms and clinical // Infection. 2010; 38: 3–11.
3. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. et al. Drug-induced hepatotoxicity: clinical and biochemical features of 26 patients and a review of the literature // Recenti Prog Med. 2011, Jun; 102 (6): 253–260.
4. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases. Pathol Biol (Paris). 1999; 47: 928–937.
5. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiology of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337–347.
6. Robles M., Toscano E., Cotta J. et al. Antibiotic-induced liver toxicity: mechanisms, clinical features and causality assessment // Curr Drug Saf. 2010, Jul 2; 5 (3): 212–222.
7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Drug induced hepatotoxicity: data from the Serbian pharmacovigilance database // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, Apr; 20 (4): 416–423.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

Е. А. Ушкалова*, доктор медицинских наук Э. А. Коровякова**, кандидат медицинских наук, доцент

*ФГБУ НЦ АГиП имени академика В. И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ, **РУДН, Москва

Контактная информация об авторах для переписки

Лечение

В терапии цирроза важен комплексный подход, ведь одних лекарственных препаратов недостаточно. Лечение должно сопровождаться полным изменением привычного образа жизни, отказом от вредных привычек.

Одновременно с использованием медикаментов, врачи рекомендуют применять некоторые народные средства. Полностью излечиться от цирроза нельзя, но можно замедлить прогрессирование и улучшить качество жизни.

Традиционными методами

На начальной стадии, заболевание лечится лишь диетой, здоровым образом жизни и витаминами. Вторая стадия развития цирроза требует регулярного и длительного приема гепатопротекторов (эссенциальных фосфолипидов).

В дальнейшем, дозировка таких препаратов значительно увеличивается, а пероральный прием заменяется на инъекции. В дополнение к растительным гепатопротекторам, назначаются препараты животного происхождения, а также липотрофные препараты (Лецитин, Оргинин).

Цирроз, вызванный вирусами, можно лечить кортикостероидами (Преднизолон), которые принимают в течение длительного времени. Если диагностирован асцит, то придется принимать мочегонные препараты, а состояние при неизлечимом билиарном циррозе, можно облегчить с помощью стероидов и желчных кислот. Также цирроз лечат новым препаратом на рынке — Биирином.

Смотрите видео о новых методах лечения цирроза:

Народными методами

Многие врачи практикуют использование народных рецептов от гепатита, но при условии приема лекарственных препаратов и диеты. Одни травяные настои и отвары не способны облегчить состояние больного.

Самыми популярными и эффективными растениями, применяемыми в борьбе с циррозом, считаются расторопша, кукурузные рыльца, овес, календула, шиповник, березовые почки.

Лучше всего, печени поможет настойка расторопши, которая готовится из чайной ложки сухих листочков или семян растения, залитых стаканом кипятка. Полученный чай выпивают в 4 приема, но только в теплом виде и маленькими глотками.

Не менее полезен и отвар овса, приготовленный из 2 стаканов сырья и литра кипятка. Пить настой можно в течение полугода, после чего, стоит сделать небольшой перерыв.

Кукурузные рыльца необходимо высушить, измельчить и заваривать как обычный чай. Принимают снадобье с медом, не менее 3 раз в день, в течение 9 месяцев. Хорошие результаты в комплексной терапии дает аптечная настойка прополиса и масло семян расторопши.

Диета

Нужно будет пересмотреть свой привычный рацион

Пища должна быть полноценной, содержащей все необходимые организму вещества и микроэлементы, но не оказывающей нагрузки на печень.

Стоит отказаться от жирного, жареного, соленого и острого, не есть сладости и сдобу. В день должно быть не меньше 5 приемов пищи, а из рациона исключают все продукты, оказывающие раздражающее действие на слизистую желудка.

Влияние пола и возраста пациента

Если цирроз печени алкогольной этиологии развился у женщин, прогноз крайне неблагоприятный, связано это с тем, что клетки женского организма более чувствительны к этанолу. Также, чем старше больной, тем быстрее наступает смерть, так как в преклонном возрасте защитные силы организма ослабевают и, кроме этого, имеются другие нарушения здоровья.

В некоторых случаях к смертельному исходу приводят разнообразные осложнения инфекционного характера, причиной которых является снижение иммунитета.

При несоблюдении назначений врача, отказе от проведения необходимых терапевтических мероприятий, несвоевременном обращении за медицинской помощью смерть может наступить очень быстро. В то же время, если питаться часто и небольшими порциями, исключить употребление алкоголя, жирной, острой пищи, вести здоровый образ жизни и незамедлительно реагировать на малейшие изменения в организме можно продлить срок жизни и улучшить ее качество.

Профилактика и прогноз

При своевременно начатом лечении, прогноз довольно благоприятный. Человек может прожить достаточно долго, не испытывая страданий. В половине случаев, больные, начавшие лечение на ранней стадии, способны прожить более 10 лет, и минимальный срок жизни при циррозе, составляет 3 года.

Избежать развития заболевания, можно с помощью соблюдения принципов здорового питания, отказа от вредных привычек. Стоит своевременно проходить вакцинацию от гепатита, регулярно обследоваться у врача и сдавать анализы. Ведь, чем раньше диагностируют цирроз, тем больше шансов на полноценную и долгую жизнь.

Прогноз

Продолжительность жизни при циррозе печени зависит от степени компенсации процесса. Примерно половина больных с компенсированным (в момент установления диагноза) циррозом живет более 7 лет.

При декомпенсированном циррозе через 3 года остается в живых 11—41%. При развитии асцита лишь четвертая часть больных переживает 3 года. Еще более неблагоприятный прогноз имеет цирроз, сопровождающийся поражением нервной системы, при которой больные в большинстве случаев умирают в течение года.

Основные причины смерти — печеночная кома и кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Больные циррозом печени ограниченно трудоспособны (инвалидность III группы), а при декомпенсированном циррозе, активных формах заболевания и при присоединении осложнений — нетрудоспособны (инвалидность II и I группы).