Вопросы диагностики, лечения и профилактики лепры

Немного истории

Мало кому известно происхождение популярного русского слова «зараза». На самом деле, оно происходит от семитского выражения zaraath, что в переводе означает «проказа». Со временем это слово обрело собирательный смысл, обозначающий как моральную, так и физическую «нечистоту» человека.

Лепра — древнее заболевание, описанное более трёх тысяч лет назад авторами китайских трактатов. Заболеть лепрой в далёком прошлом означало изгнание и полную социальную изоляцию. Такие люди должны были жить в пустынях — с колокольчиком на шее, заранее оповещавшем здоровых граждан о том, что к ним приближается прокажённый.

Со временем появились специальные заведения для больных проказой: лепрозории. Если прокажённый бежал оттуда, его убивали, но побеги из лепрозориев были частыми по причине ужасных условий, в которых содержались пациенты. Тем не менее, жёсткие ограничения отчасти увенчались успехом: к началу 14 века н.э. уровень заболеваемости проказой в Европе значительно снизился.

Возбудитель и его специфика

Возбудителем лепры является палочка (бацилла) Ганзена, названная в честь врача из Норвегии, который открыл её в 1873-74 гг. Это бактерия, устойчивая к кислотной среде, относится к микобактериям. Бациллу невозможно культивировать, пользуясь искусственными питательными средами, так как её развитие происходит только внутри клеток. Выделяют палочку Ганзена из биологических соскобов. После получения соскоба из гранулёмы биоматериал помещают под лабораторный микроскоп. Если рассмотреть бактерии под большим увеличением, можно увидеть, что они похожи на пачку сигар, так как располагаются параллельно одна другой.

Размножение возбудителя происходит очень медленно. Было проведено несколько опытов на мышах, броненосцах и обезьянах, в ходе которых и выяснился низкий уровень контагиозности лепры. Чувствительность к антибактериальным препаратам у палочки Ганзена тоже есть: в частности, к рифампицину. Кроме того, она чувствительна и к некоторым сульфаниламидам.

Причины проказы

Причиной болезни проказа является микобактерия лепры (Mycobacterium leprae), которую открыл норвежский врач Хансен в 1874 году. Поэтому другим названием лепры является болезнь Хансена. Возбудитель выглядит как прямая или несколько изогнутая палочка, имеющая закругленные концы. Длина микобактерии 1,0 – 7,0 мкм, а диаметр от 0,2 до 0,5 мкм. Она устойчива к кислотам и спирту и относится к облигатным внутриклеточным паразитам, внедряясь в тканевые макрофаги.

Основным источником лепрозной инфекции является больной человек, который выделяет микобактерии лепры в окружающую среду через слюну, носовую слизь, грудное молоко, сперму, мочу, кал и раневое отделяемое. Возбудитель лепры проникает в кожу и слизистые, оттуда в нервные окончания, лимфатические и кровеносные сосуды. С током крови и лимфы разносятся по всему организму и поражает внутренние органы.

Здоровый человек практически не восприимчив к лепре. В группу риска по инфицированию входят дети, алкоголики, наркоманы и люди с хроническими заболеваниями, особенно с ослабленным иммунитетом.

Эпидемиологические факты

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, на сегодняшний день во всём мире число пациентов, больных проказой — от 10 до 15 миллионов человек. Более 5,5 млн проходят антимикробное лечение. Количество стран, где есть лепра — примерно 70, они находятся в Азии, Африке, а также на американских континентах. Поскольку проказа часто приводит к физическим уродствам, они обуславливают серьёзные трудности как социального, так и психологического характера.

На современном этапе специалисты часто наблюдают высокий риск появления проказы у больных СПИДом, особенно в тех странах и регионах, где уровень заболеваемости обеими патологиями очень высок.

Источник инфицирования — больной проказой человек. Инфекция обычно передаётся воздушно-капельным путём, но иногда путём её передачи могут оказаться и повреждения на коже. Инкубационный период болезни длинный: часто он составляет 3-10 лет, иногда — до 20. При этом уже был отмечен невысокий уровень контагиозности палочки Ганзена: известно, что даже когда больной проказой длительное время находится среди членов своей семьи, инфицирование происходит в 10% от всех контактов или не случается вовсе.

Чаще всего заражение случается в детстве или юности, в периоде от 10 до 20 лет. Статистика свидетельствует о том, что с 60-х до 80-х годов прошлого столетия количество прокажённых по всему миру отличалось стабильностью (от 10 до 12 млн человек). Однако с началом применения во многих странах эффективного комбинированного лечения к 90-м годам это число уменьшилось до 5,5 млн человек. Таким образом, с 1985 года наблюдалось постепенное сокращение числа заболевших примерно на 90%. Известно, что врачам с помощью лекарств удалось успешно вылечить больше 15 млн пациентов.

Лечение.

Сульфоновые препараты заменили применявшееся столетиями в лечении проказы хаульмугровое масло. Терапевтическое действие сульфонов проявляется только после длительного приема. Их нельзя отнести к специфическим лечебным средствам, но в большинстве случаев они способны остановить развитие проказы. При легком ее течении больной может выздороветь в результате двухлетней терапии, но в тяжелых случаях для излечения может потребоваться не менее восьми лет. Однако в начале 1980-х годов было отмечено появление штаммов микобактерий лепры, устойчивых к дапсону (диафенилсульфону), который был основным средством лечения проказы с 1950-х. Поэтому теперь его часто применяют в комбинации с другими препаратами. При лепроматозном типе заболевания широко используется также клофазимин.

Патогенетические механизмы развития болезни

Входные ворота инфекции — верхние дыхательные пути и кожа. Что касается развёрнутой картины заболевания, её развитие происходит далеко не всегда. Только 10-20% заболевших вначале демонстрируют малозаметную симптоматику болезни, при этом у 5-10% из них в дальнейшем манифестирует классическая картина проказы.

Принято считать, что форма болезни тесно связана с генотипом человека и его особенностями (речь идёт о галлотипах HLA). Как правило, больные проказой страдают иммунным дефектом на уровне клеток. Следует учитывать его значительные отличия от такового у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Классификация лепры

Существует определённый спектр, на основании которого принято классифицировать лепру. Основой для него служат клинические, гистологические, бактериологические и иммунные исследования.

Среди основных форм проказы различают:

• энергическую. Возбудителя в организме человека много;
• лепроматозную и аллергическую. Возбудителя в организме мало;
• туберкулоидную. Её клиническая картина напоминает развитие туберкулёза;
• диморфную. Является пограничной разновидностью болезни.

Согласно классификации, принятой ВОЗ, проказа бывает:

• лепроматозной;
• туберкулоидной;
• недифференцированной;
• пограничной.

В принципе, две классификации имеют незначительные отличия.

Клиническая картина разных форм заболевания

Развитие лепроматозной формы проказы характерно для тех, чей иммунитет сильно снижен. Среди симптоматики превалируют кожные симптомы с вовлечением в патологический процесс:

• слизистых оболочек;
• органов;
• нервной системы (это происходит позже).

Вначале болезнь проявляет себя симметричными пятнами на коже, напоминающие пигментные, которые потом становятся красновато-ржавого цвета, инфильтрируя в окружающие ткани. Такие элементы называют лепромами. Наиболее часто они образуются на лице, постепенно сливаясь в единый конгломерат. По этой причине пациенты становятся похожими на львов: неслучайно говорят о так называемом «львином лике» прокажённого. Происходит углубление складок и морщин на лице с утолщением носа и деформацией щёк, подбородка и губ, приобретающих дольчатую структуру.

Спустя некоторое время происходит распад лепром. На их месте появляются глубокие изъязвления, содержимое которых вязкое, часто с неприятным запахом и большим числом бактерий. Когда лепромы начинают распадаться, нос больного деформируется. В худшем случае пациенты теряют фаланги пальцев. Эта форма лепры — одна из самых тяжёлых, она может длиться в течение многих лет. Сопутствующие симптомы:

• лихорадка;
• постоянная интоксикация организма;
• появление новых образований на коже.

Для микобактерий свойственно поражение нервных стволов с разрушением концевых рецепторов. По этой причине кожа пациентов со временем становится нечувствительной к боли, холоду и разным температурам. Такой признак является типичным для описанной формы проказы, часто приводящей больного к смерти быстрее остальных разновидностей заболевания.

Туберкулоидную форму проказы, в отличие от лепроматозной, считают доброкачественной, с более благоприятным прогнозом. При этой разновидности проказы происходит поражение:

• кожи;
• периферической нервной системы;
• внутренних органов (реже всего).

Образования на коже в виде туберкулоидных бугорков имеют большое сходство с аналогичными проявлениями, наблюдающимися во время туберкулёза. Центр папулы содержит клетки эпителия, которые окружены валиком, состоящим из лимфоцитов. Характер образований асимметричен, цвет красно-коричневый, боли и чувствительности при прикосновениях нет. И если лепроматозная форма проказы отличается более высокой степенью контагиозности, заразность у туберкулоидной лепры меньше: как минимум, в 40 раз.

Под недифференфированной проказой понимают неустойчивую форму болезни. Она представляет собой «среднее арифметическое» между двумя предыдущими разновидностями. Для неё характерны:

• высыпания на кожных покровах;
• отсутствие чувствительности поражённых мест к боли, высоким и низким температурам;
• множественные нервные поражения.

Последний симптомокомплекс является ведущим, поэтому в таких случаях врачи говорят о «нервной проказе». Спустя некоторое время она приобретает более отчётливую форму, в виде туберкулоидной или лепроматозной разновидностей патологии.

Что касается пограничной (или диморфной) лепры — это редкий вид проказы, которым заболевают люди с низкой иммунной сопротивляемостью. При диморфной лепре можно наблюдать тяжёлую симптоматику, свойственную нескольким видам болезни одновременно, с выделением большого числа бактерий.

Симптомы.

В основном при проказе поражаются охлаждаемые воздухом ткани организма: кожа, слизистая оболочка верхних дыхательных путей и поверхностно расположенные нервы. В нелеченных случаях инфильтрация кожи и деструкция нервов могут приводить к выраженной деформации облика и уродству. Однако сами микобактерии лепры не способны вызывать отмирание пальцев кисти или стопы. К утрате частей тела в результате некроза тканей приводит вторичная бактериальная инфекция в тех случаях, когда лишенные чувствительности ткани подвергаются травмам, что остается незамеченным и невылеченным.

Из двух типов проказы лепроматозный протекает тяжелее. Микобактерии обильно размножаются в коже, вызывая образование узлов, называемых лепромами, а иногда и чешуйчатых бляшек. Постепенно кожа утолщается, образуются крупные складки, особенно на лице, которое приобретает сходство с львиной мордой.

При проказе туберкулоидного типа на коже появляются плоские чешуйчатые пятна красноватого или беловатого оттенка; в местах поражения происходит утолщение оболочек нервов, которое, прогрессируя, приводит к локальной потере чувствительности. Следствием повреждения крупных нервных стволов может быть деструкция костей и суставов, которая обычно ограничивается конечностями. При проказе туберкулоидного типа возможно спонтанное излечение.

Проказа и поражение внутренних органов

Прежде всего, следует более подробно описать поражение нервной системы, чаще всего встречающееся при проказе. Важным диагностическим критерием может служить то, что в патологический процесс вовлекается только периферическая, а не центральная нервная система. Для лепры характерны мононевриты множественного характера, при этом несколько нервов могут быть поражены как одновременно, так и последовательно, поэтому сразу рекомендуется исключить истинную форму полиневрита.

При лепроматозной проказе наблюдают симметричное, а при туберкулоидной форме — асимметричное изменение структуры и работы нервов:

• с утолщением;
• с нарушениями чувствительных функций;
• с моторными отклонениями;
• с трофическими поражениями.

Слизистая оболочка носа при такой форме проказы бывает поражена почти всегда, но не в начале болезни. Именно по этой причине взятие мазка в данном случае не является информативным, поскольку бактерии удаётся обнаружить далеко не сразу. Подозревать лепру следует:

• при хронических кровотечениях из носа;
• при простудных обструкциях носовых ходов;
• при вазомоторных ринитах неясного происхождения.

Иногда носовая перегородка перфорируется, при этом сам процесс перфорации происходит безболезненно. Это тоже является одним из возможных «указателей» на проказу.

Если лепроматозную проказу не лечить, глазные заболевания неизбежны. Их вызывают бактерии либо нервные изменения. Появление застойного перикорнеального конъюнктивита с характерным кольцом красно-оранжевого цвета является патогномоничным признаком, свидетельствующим о болезни Ганзена. Протекает он безболезненно, а на склере и радужной оболочке глаза часто образуются высыпания в виде проса, получившие название «жемчужин».

Воспаление радужной оболочки глаза (ирит) при лепроматозной форме проказы опасен серьёзными осложнениями и последующей слепотой, так как при кератите, язвах и паннусе она неизбежна вследствие тотального рубцевания. При ирридоциклите (воспалении радужной оболочки и цилиарного тела глазного яблока) происходит разрушение цилиарного тела, что тоже чревато зрительными нарушениями с последующей слепотой.

Треть пациентов, страдающих лепроматозной проказой, имеют поражения селезёнки и печени с осложнениями в виде:

• гепатита неинфекционного происхождения;
• цирроза печени;
• амилоидоза.

Приблизительно у 75% наблюдают патологии почек:

• гломерулонефриты;
• нефротический синдром;
• альбуминурии;
• амилоидозы.

Одна из самых частых причин летального исхода при лепроматозной форме проказы — уремия, возникающая вследствие тотального поражения почек и мочеполовой системы в целом. Лимфатические узлы в паху сильно увеличены в размерах, безболезненные и содержат большое количество микобактерий. Поражения половых органов не менее часты, чем патологии почек.

Если у больного выпадают волосы на бровях, голове или бороде, такие симптомы могут быть ранними признаками проказы. Ногти перестают расти, а выделение пота в местах, где образовались лепромы, со временем полностью отсутствует.

Диагностика лепры

При подозрении на лепру больной обследуется узкоспециализированными специалистами — врачами дерматологом, невропатологом и инфекционистом. Во внимание принимаются характерные изменения слизистых оболочек и кожных покровов с утратой чувствительности, данные лабораторных методов исследования, основными из которых являются выявление микобактерий лепры в соскобах и биопсийном материале при бактериоскопическом исследовании, гистологическое исследование и обнаружение ДНК возбудителя с использованием ПЦР.

Лепра неслучайно называется «великим имитатором» самых разных синдромов. Кожные изменения на разных стадиях заболевания имеют схожесть с узловой эритемой, аллергическим васкулитом, дерматомиозитом, розовым лишаем, микозом гладкой кожи, экземой, туберкулезом, саркоидозом, нейрофиброматозом, третичным сифилисом, токсидермией, красным плоским лишаем, лейшманиозом и др.

Подозрения на лепру у врача должны возникнуть при снижении или исчезновении чувствительности на отдельных участках тела (парестезия), частых ожогах, контрактурах 5, 4 и 3-го пальцев верхних конечностей, начинающейся атрофии мышц, пастозности стоп и кистей, стойких поражениях носа, трофических язвах и др. Диагностическое значение имеет состояние иннервации исследуемого элемента. При проказе отмечается нарушение болевой, тактильной и температурной чувствительности. При пальпации обнаруживаются утолщения нервных стволов.

Рис. 2. На фото туберкулоидная (слева) и лепроматозная (справа) лепра.

Бактериоскопический метод исследования

Материалом для бактериоскопического метода исследования служат соскобы слизистой оболочки носа и пораженных участков кожных покровов, отделяемое из язв и биопсийный материал. Окраска мазков производится по методу Семеновича-Марциновского или Цилю-Нильсену. Микобактерии лепры под микроскопом окрашиваются в рубиновый цвет, имеют вид палочек, располагаются поодиночке, в виде пачек сигарет или шарообразных скоплений. Концы бактерий закруглены или чуть заострены.

Рис. 3. В мазках возбудители лепры окрашиваются в рубиновый цвет, располагаются поодиночке или скоплениями, напоминающими пачки сигарет или шары.

Гистологическое исследование

Для гистологического исследования используется биопсийный материал. В зависимости от типа лепры обнаруживаются гранулемы лепроматозного, туберкулоидного или пограничного типа. При лепроматозном типе заболевания гранулемы состоят из пенистых макрофагов, нафаршированных микобактериями, лимфоцитов, плазмоцитов, фибробластов. При туберкулоидном типе лепры гранулемы состоят из эпителиоидных клеток, окруженных лимфоидными клетками, содержат незначительное количество возбудителей.

Рис. 4. Гистологический срез. На фото лепрозная гранулема.

Лепроминовая проба

Лепроминовая проба относится к числу аллергических проб. Она не применяется с целью диагностики, но имеет большое значение для определения иммунологического состояния больного по отношению к микобактериям лепры. С ее помощью устанавливается тип проказы, определяется схема лечения и прогноз заболевания.

При проведении лепроминовой пробы аллерген (лепромин) в количестве 0,1 мл вводится внутрикожно в среднюю часть предплечья (как при постановке реакции Манту). Далее, спустя некоторое время проводится оценка пробы.

Аллерген (лепромин) готовится из гомогенатов пораженных тканей больного человека или броненосца, содержащих большое число возбудителей лепры, с последующей стерилизацией в автоклаве и фильтрацией.

• Учет лепроминовой пробы проводится через 48 часов. В случае заболевания на кожном покрове появляется участок гиперемии в виде пятна или папула (реакция Фернандеса).
• Через 2 — 4 недели при заболевании на месте введения лепромина появляется узел. В последующем узел нередко подвергается некрозу и рубцеванию (реакция Мицуды).

Положительная лепроминовая проба регистрируется при туберкулоидной лепре и указывает на благоприятный прогноз заболевания. При лепроматозном типе лепры организм утрачивает иммунологическую реактивность и лепроминовая проба становится отрицательной. Прогноз в данном случае неблагоприятный.

Рис. 5. Лепроминовая проба. Реакция через 48 часов (фото слева), реакция через 3 — 4 недели (фото справа).

Проба с никотиновой кислотой

В случае появления на кожных покровах пятен информативной в отношении лепры является проба с никотиновой кислотой — безвредная, простая, но не всегда эффективная методика. Внутривенно водится 1,0 мл 1% раствора кислоты никотиновой. При лепре высыпания отекают и краснеют уже через 2 — 3 мин.

Серологическая диагностика

Серологические методы применяются редко из-за невысокого уровня противолепрозных антител при заболевании. Применяют реакцию иммунофлюоресценции с люминесцирующими сыворотками. Разработана методика иммуноферментного анализа, основанная на выявления антител к антигену ФГЛ-1 (фенольному гликолипиду).

При лепроматозной лепре антитела выявляются в 95% случаев, при туберкулоидной лепре — в 50% случаев.

Рис. 6. На фото больные проказой. Множественные лепромы на лице.

Молекулярно-генетические методы

Перспективной в отношении диагностики проказы является ПЦР-диагностика. Методика позволяет выявить ДНК возбудителя даже при малом содержании микобактерий в исследуемом материале.

Рис. 7. Поражение конечностей при проказе.

Рис. 8. На фото рентгенограмма стопы больного лепрой. Отмечается остеолизис (рассасывание) фаланг пальцев, атрофия костей и деформации суставов с патологическими подвывихами.

Биопроба

Биопрба при проказе ставится на мышах (наиболее чувствительна японская танцующая мышь) и броненосцах. У мышей на месте введения лепрозного гомогената образуется инфильтрат, внутри которого располагаются микобактерии лепры. У броненосцев развиваются множественные лепромы.

Рис. 9. Постановка биопробы на броненосце.

Методы диагностики

При диагностике лепры важную роль играет наличие эпидемиологических предпосылок. Иными словами, во время сбора анамнеза следует уточнить:

• сколько времени пациент пребывал в эндемичном районе (месте, где распространено заболевание);
• были ли у него контакты с больными проказой и в течение какого времени.

При осмотре нужно обращать внимание на наличие или отсутствие клинических симптомов, характерных именно для лепры, в виде поражений кожных покровов и периферической нервной системы. Подтвердить диагноз можно путём обнаружения микобактерий, устойчивых к кислотным средам, в биологических материалах, полученных путём соскобов либо иссечений из лепром на коже.

На изменения в функциях периферических нервов нужно обращать особое внимание, объективно оценивая неврологический статус больного. Благодаря современным серологическим методам диагностики лабораторным путём удаётся выявить наличие специфических антител почти у всех людей, страдающих проказой (от 50 до 95%).

Что касается дифференциальной диагностики, медицинскому работнику необходимо уметь отличать лепру от следующих заболеваний:

• лейшманиоз;
• саркоидоз;
• дерматозы неустановленной этиологии;
• эритематозные образования.

Для получения соскоба поражённый кожный участок предварительно разрезают. Глубина разреза составляет от двух до трёх миллиметров. Если у пациента увеличены лимфатические узлы, оптимальный вариант — взятие пункции, так как в лимфоузлах микобактерии концентрируются в большом количестве.

Поскольку речь идёт о кислотоустойчивых бактериях, при проведении лабораторного исследования специалист окрашивает биоматериал по методу Циля-Нильсена. Убедиться в том, что полученный мазок содержит только палочки Ганзена, можно, заразив ими морскую свинку (известно, что она резистентна к ним, но неустойчива к туберкулёзу). Также для дифференциальной диагностики эффективна и кожная проба, при которой используют аллерген микобактерии. Если у больного туберкулоидная форма проказы, проба покажет положительный результат, а при лепроматозной проказе он будет отрицательным.

Причины заболевания

Возникновение проказы возможно только в результате бактериального заражения от человека, который уже болеет, либо является носителем инфекционного возбудителя заболевания. Несмотря на то, что болезнь поражает кожный покров, передается бактерия воздушно-капельным путем. Достаточно всего лишь поговорить с человеком, больным лепрой, чтобы произошло попадание инфекции на слизистую оболочку носовых каналов или ротовой полости. После этого патогенный микроорганизм проникает в кровь и начинается инкубационный период, который завершается развитием острой формы проказы с характерной для этого заболевания симптоматикой.

Выделяют следующие причинные факторы, способствующие бактериальному заражению проказой:

• проживание в тропических странах с высоким уровнем влажности атмосферного воздуха, где инфекция лепры чувствует себя лучше всего и способна продолжительный период времени сохранять свою жизнеспособность в условиях окружающей среды;
• низкий уровень жизни, сопряженный с антисанитарией, отсутствием элементарных условий для приема водных процедур, стирки и смены белья;
• употребление питьевой воды, загрязненной биологическими отходами в виде нечистот;
• нерациональное питание и употребление в пищу продуктов, содержащих незначительное количество витаминов, минералов, сложных углеводов, белков и жиров животного происхождения;
• слабая иммунная система, сниженная функциональность которой обусловлена наличием сопутствующих хронических заболеваний инфекционной этиологии;
• наличие такой болезни крови, как СПИД.

Каждый случай заражения проказой носит индивидуальный характер, поэтому вполне возможно, что могут иметь место и другие причины развития лепры у человека, который до момента инфицирования вел вполне здоровый образ жизни и у него не было никаких предпосылок к данному дерматологическому заболеванию.

Лечение лепры

Главный принцип лечения лепры заключается в применении антибактериальной терапии, а также в профилактических и терапевтических мерах по отношению к реактивным статусам или лепроматозным реакциям, часто наблюдаемым у пациентов. Неврологические осложнения также следует лечить в соответствии с имеющейся симптоматикой, обучая больных тому, как надо себя вести, если у них отсутствует чувствительность. Не менее важен и вопрос социальной адаптации.

Курс терапии нужно проводить в условиях лепрозория. Сейчас для лечения проказы применяют сульфоны как основное средство выбора. Это бактериостатики, бактерицидным действием они не обладают. Один из них называется ДДС или дапсон (по-английски DADPS). С 40-х годов прошлого столетия учёные разработали ещё один дапсон, относящийся к сульфонам (солюсульфон). Несмотря на то, что эти препараты являются ведущими средствами терапии, в течение последующих 20-ти лет у палочки Ганзена развилась стойкость к ним. Поскольку в 60-е годы было совершено открытие двух сильных антибиотиков (клофазимина и рифампицина), их также включили в терапевтическую схему, и теперь метод лечения проказы получил название КЛТ (комбинированная лекарственная терапия).

Начиная с 1995 года Всемирная организация здравоохранения безвозмездно предоставляет комбинированную лекарственную терапию всем больным, страдающим лепрой. Сейчас ВОЗ имеет официальную договорённость с одной из фармацевтических компаний, срок действия которой заканчивается в 2021 году. В течение последних двадцати лет необходимое лечение получили около 16 млн больных.

Ежедневная дозировка дапсона для взрослых составляет от 25 до 50 мг, но в зависимости от формы и течения болезни она может быть увеличена от 100 до 300 мг. Лечение нужно начинать с минимальной дозировки во избежание специфических реакций. Дозировка, которую рекомендует ВОЗ — 100 мг препарата шестикратно в неделю. Есть и форма выпуска лекарства для внутримышечного введения, при этом, его концентрация в кровяном русле остаётся стабильно высокой, как минимум, два месяца.

Туберкулостатик рифампицин для лечения проказы применяют в дозировке от 300 до 600 мг каждый день. Лампрен, или клофамицин, будучи фенациновым красителем, действует на палочки Ганзена специфически. Обычно его используют в качестве дополнительного препарата вместе с дапсоном или заменяют им основное лекарство, если микобактерия проявляет к нему резистентность. Также клофамицин эффективен и при лечении лепроматозных реакций, возникающих в процессе основной терапии (например, при узловатой эритеме).

Нельзя назначать клофамицин и рифампицин беременным женщинам. В целом, переносимость этого препарата у больных хорошая, однако имеется ряд побочных действий. Кожные покровы приобретают красный либо коричневый оттенок. Окрашиваться могут слёзы, моча и пот, также не исключены проявления:

• ихтиоза;
• ксероза;
• высыпаний по типу акне;
• светобоязни;
• расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (обычно они возникают, если препарат применяют в высоких дозах и очень долго).

В процессе лечения нужен обязательный контроль за работой почек и печени, который следует проводить ежемесячно. Если палочка Ганзена демонстрирует устойчивость к таким препаратам как рифампицин и клофамицин, их заменяют:

• квинолоном второго поколения;
• этионамидом;
• протионамидом;
• ципрофлоксацином.

Одиночный курс лечения проказы составляет до полугода, а интервалы между приёмами лекарственными препаратами — 30 дней. Насколько эффективным оказалось лечение, можно оценить с помощью бактериоскопии и гистологии. В общей сложности, болезнь следует лечить, как минимум, три или три с половиной года. После того как видимые её проявления будут устранены, пациентов выписывают долечиваться амбулаторно. Продолжительность амбулаторной терапии при разных формах проказы такова:

• туберкулоидная — полтора года;
• недифференцированная — три года;
• лепроматозная — десять лет;
• диморфная — десять лет.

Если у больного возникает лепрозная эритема, характеризующаяся тяжёлыми клиническими проявлениями, необходимо лечение гормональными препаратами. Обычно эффективно назначение преднизолона в дозировке от 40 до 60 мг ежесуточно. Дозу следует быстро снижать.

Реабилитационные меры для больных проказой предусматривают физиотерапию и пластическую хирургию в виде реконструкции носа, ушей, суставов пальцев и т. д. Также пациентам пересаживают связки и нервы рук и ног, чтобы устранить негативную симптоматику (неврологические явления, язвы, суставные контрактуры).

Есть и нетрадиционный метод лечения лепры, который врачи не отвергают: это сок алоэ. Медикам давно известно о его иммуностимулирующем и заживляющем действии. Если у пациента лепроматозная форма проказы, такое лечение вполне подойдёт (безусловно, наряду с квалифицированной медицинской помощью). Лист алоэ эффективен как при употреблении в пищу, так и при использовании его для компрессов, которые рекомендуется прикладывать к поражённым кожным покровам.

Иммунитет можно повысить, употребляя корень аира или женьшеня в виде отвара, а сок чистотела подойдёт в качестве местного лечения.

Происхождение проказы

Сергей Александрович Ястребов «Химия и жизнь» №1, 2016

«Проказа». Картина Анджея Троца

Мало какая болезнь имеет столь мрачную репутацию, как проказа. Во-первых, она уродует людей не только тяжело, но и очень многообразно, зачастую вызывая эстетическое потрясение. Во-вторых, до изобретения в 1943 году специфической химиотерапии проказа была практически неизлечима. В-третьих, причины проказы долго были таинственны. Эта болезнь как специально придумана, чтобы создавать впечатление непредсказуемой «кары Господней»: она поражает людей очень избирательно и притом обладает огромным инкубационным периодом. До конца XIX века среди медиков на полном серьезе шли дискуссии о том, заразна ли проказа вообще и не вызывается ли она, например, употреблением в пищу рыбы.

Обозначающее проказу греческое слово «лепра» (λέπρα) вошло в научный оборот в III веке до нашей эры, после того как знаменитые семьдесят толковников в Александрии Египетской перевели на греческий язык Ветхий Завет. Но, конечно, эта болезнь была известна людям и раньше. Одним странам она позволяет надолго о себе забыть, в других — разгуливается. В начале XX века на восточной окраине Бельгийского Конго была довольно протяженная область, где проказой болело 20% населения, то есть каждый пятый (Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene

, 1923, 16, 8, 440–464). А в Западной Африке (Французская Гвинея) одно время существовал район, где поражено было даже 32% — каждый третий (
Annales de médecine et de pharmacie coloniales
, 1920, 18, 109–137). В эти цифры трудно поверить, но в литературе они есть.

Проказа — сложное явление. Она может быть объектом изучения самых разных наук, от молекулярной биологии до культурологии, — достаточно вспомнить такие книги, как «Имя розы» Умберто Эко или «История безумия в классическую эпоху» Мишеля Фуко.

Однако, зная, что мы живем в эволюционирующем мире, естественно задать и такой вопрос: откуда проказа взялась? Или, точнее: где и когда она возникла?

Геномика и дедукция

«О происхождении проказы» — так называется статья, опубликованная в 2005 году международной группой микробиологов и генетиков во главе с Марком Моно, сотрудником знаменитого Пастеровского института в Париже (Science

, 2005, 308, 5724, 1040–1042). Возбудитель проказы — неподвижная бактерия, близкая к туберкулезной палочке (они относятся к одному роду). По-латыни эта бактерия называется
Mycobacterium leprae
. Она была открыта норвежцем Герхардом Хансеном и немцем Альбертом Нейссером еще в 70-х годах XIX века. А к началу XXI века ее удалось изучить достаточно хорошо, чтобы попытаться решить вопрос о происхождении проказы методами сравнительной геномики. Именно за это группа Моно и взялась.

Геном возбудителя проказы был впервые полностью прочитан в 2001 году. Он достаточно маленький, даже по меркам бактериальных геномов, которые всегда невелики. Этот геном, несомненно, прошел эволюцию в сторону упрощения: недаром значительная часть генов в нем превратилась в псевдогены (так называются нефункциональные бывшие гены, уцелевшие, но потерявшие способность ко всякой активности). Кроме того, сравнение разных популяций M. leprae

показывает, что внутривидовая изменчивость ее генома — очень низкая, он исключительно устойчив в пространстве и времени. Найти в таком геноме изменчивые участки, на сравнениях которых можно построить хоть какие-то эволюционные выводы, оказалось не так уж просто.

Понимая это, группа Моно сосредоточилась на самых элементарных составляющих генетической изменчивости: на однонуклеотидных полиморфизмах (single-nucleotide polymorphisms, SNPs), которые удалось найти в некодирующих участках генома. Напомним, что нуклеотиды — это отдельные «буквы» генетического кода. В ДНК входит всего четыре типа нуклеотидов, различающихся определенной функциональной группой, в роли которой могут быть аденин (А), тимин (Т), гуанин (Г) или цитозин (Ц). Замены нуклеотидов в некодирующих участках генома не влияют на структуру белков, поэтому могут накапливаться относительно легко. Но в случае с геномом возбудителя проказы даже в таких участках исследователям удалось выбрать для анализа всего лишь три изменчивых локуса (по-латыни этот термин означает просто-напросто «место»).

Что ж, даже скупой материал часто позволяет узнать кое-что важное, если правильно применить дедуктивный метод. Пусть у нас есть три однонуклеотидных локуса. Сколько типов нуклеотидов возможно в каждом локусе? Правильно, четыре: А, Т, Г или Ц. Это означает, что полное число возможных здесь комбинаций равно 64 (4 в третьей степени).

Первая ценная информация, полученная исследователями, заключалась в том, что в реальных популяциях M. leprae

из 64 потенциально возможных сочетаний присутствуют всего-навсего четыре: Ц-Г-А, Ц-Т-А, Ц-Т-Ц и Т-Т-Ц. Это резко упрощает изучаемую систему. Остается только понять, от какой из комбинаций произошли все остальные.

Таблица, с помощью которой можно проверить приведенные в тексте рассуждения. Четыре строчки

соответствуют гипотезам о примитивности любого из четырех генетических типов возбудителя проказы.
В клетках
показано число замен, которые были бы нужны, чтобы каждый реально существующий тип (четыре столбца) получился из исходного.
Справа
число необходимых замен просуммировано по всем типам. Чем меньше замен, тем правдоподобнее гипотеза о примитивности данного варианта

Вот тут-то и пригодится дедуктивный метод. Прежде всего мы видим, что в трех вариантах из четырех в первой позиции стоит Ц (см. таблицу). В современных эволюционных исследованиях (особенно молекулярных) принят так называемый принцип парсимонии, согласно которому при прочих равных всегда следует выбирать ту версию, которая требует наименьшего числа предположений о независимых событиях. В данном случае это означает, что Ц в первой позиции следует считать примитивным состоянием (легко убедиться, что любая другая версия потребует постулирования дополнительных замен). Таким образом, четвертый генетический тип, Т-Т-Ц, из кандидатов на роль самого древнего пока что исключается.

Во второй позиции в трех вариантах из четырех стоит T. Аналогичным образом следует предположить, что и это состояние примитивно. Тогда из кандидатов на роль самого древнего исключается еще и первый генетический тип (Ц-Г-А).

Значит, у самого древнего генетического типа возбудителя проказы было в первой позиции Ц, а во второй Т. Но Ц-Т-А или Ц-Т-Ц? Примитивность того и другого варианта равновероятна. Разрешающая способность чисто генетического подхода здесь исчерпывается.

Однако любая эволюция идет не только в абстрактном пространстве генотипов, но и в обычном географическом. Важную дополнительную информацию можно получить, наложив генетические типы на карту мира. Благо группа Моно раздобыла образцы бактерий из самых разных стран Земли.

Для удобства генетические типы M. leprae

были обозначены цветовым кодом. Первый тип (Ц-Г-А) — «желтый», второй (Ц-Т-А) — «красный», третий (Ц-Т-Ц) — «фиолетовый» и четвертый (Т-Т-Ц) — «зеленый». Судя по генетическим соображениям, на роль самого древнего могут с равной вероятностью претендовать «красный» и «фиолетовый» типы. А теперь посмотрим, что нам говорит их географическое распространение.

Геномика встречается с географией

Сначала приведем сухую сводку полученных данных.

«Желтый» тип: Восточная Африка (южная часть), Мадагаскар, Индия, Корея, Малайзия, Филиппины.

«Красный» тип: Восточная Африка (Эфиопия, Малави), Непал, северо-восток Индии.

«Фиолетовый» тип: Северная Африка (Марокко), Западная Европа, большая часть Американских континентов.

«Зеленый» тип: Западная Африка (к югу от Сахары), острова Карибского моря, Бразилия.

В Новой Каледонии встречаются сразу три типа («желтый», «красный» и «фиолетовый»), но это явное следствие заселения острова разными этническими группами в колониальный период, а потому мы можем на это не отвлекаться.

Эволюция генетических типов проказы и их распространение по Земле вместе с людьми. Стрелки на карте обозначают миграции людей (сплошные стрелки

— бесспорно установленные,
пунктирные
— сомнительные),
числа
— древность миграций в годах. Так чисто микробиологическое исследование заодно дает информацию о ходе расселения человечества

Какой же тип самый древний? Если выбирать между «красным» и «фиолетовым» типами, то предпочтителен, конечно, «красный». Европейская проказа — определенно менее древняя (например, в Италии она еще во времена императора Августа, то есть на рубеже нашей эры, была совершенно неизвестна). А в Африке «фиолетовый» тип встречается только к северу от Сахары, например в Марокко, — там, где связь с Европой относительно тесная. Зато ареал «красного» типа охватывает всю Восточную Африку. Значит, это и есть родина проказы? Вполне возможно.

Правда, есть еще гипотеза азиатского происхождения проказы, которую Моно с соавторами тоже не стали сразу полностью отбрасывать. Но с генетической точки зрения эта версия менее вероятна: она предполагает минимум одну дополнительную нуклеотидную замену. Скорее всего, исходным был не «желтый» (азиатский) тип, а «красный». Это означает, что проказа возникла там же, где и вид Homo sapiens

: в глубине Восточной Африки.

Из Африки проказа попала прежде всего на Ближний Восток, а дальше у нее было два пути — в Европу или в Азию. Миграция в сторону Европы породила «фиолетовый» тип, миграция в сторону Азии — «желтый». Питательной средой для последнего оказались в первую очередь древние государства Индийского субконтинента и Китая. В Европе такого количества людей еще долго просто не было, да и условия для выживания прокаженных там были суровее.

Интересно, что островок «красного» — восточноафриканского — типа отмечен как раз на Индийском субконтиненте (Непал, северо-восток Индии). Возможно, это реликт, оставшийся от первоначальной миграции.

С другой стороны, «желтая» — азиатская — линия проказы обнаружена и в Африке. Но что это за Африка? Это Мадагаскар и южная часть Восточной Африки, расположенная примерно напротив него. Нынешние коренные жители Мадагаскара — мальгаши, — как известно, потомки индонезийцев. А в южной части Восточной Африки находятся старые порты, ориентированные на торговлю с Азией — Малинди, Момбаса, Занзибар. Нет никакого сомнения, что сюда проказа была занесена именно из Азии, через Индийский океан.

Очень интересна судьба «зеленой» линии проказы. Она сильно генетически удалена от предположительно исходного «красного» типа, а распространение ее ограничено Западной Африкой к югу от Сахары. Как она туда попала? Может быть, путем древних континентальных миграций через Африку с востока на запад. Этот континент не особенно удобен для далеких странствий, так что изоляция объяснима. А может быть, и финикийцы, ходившие на кораблях вдоль африканского побережья Атлантики, в свое время завезли туда проказу из Средиземноморья (тут можно вспомнить роман Ивана Ефремова «На краю Ойкумены», где описаны как раз такие путешествия). Косвенно в пользу этой версии говорит тот факт, что «зеленый» тип возбудителя проказы генетически ближе не к «красному», а к «фиолетовому» — для Средиземноморья, как и для Европы, характерен именно последний.

На Американских континентах проказа в основном «фиолетовая», что выглядит совершенно естественно: Америка ведь колонизировалась европейцами. На Антильских островах и в Бразилии встречается «зеленый» тип проказы, но это уже однозначно объясняется атлантической работорговлей — рабов в свое время везли в основном именно из Западной Африки.

Примечательно, что выходцы из Европы, похоже, умудрились заразить проказой широко распространенных в Южной, Центральной и Северной Америке девятипоясных броненосцев Dasypus novemcinctus

. Девятипоясный броненосец — почти единственный биологический вид, кроме человека, подверженный этой болезни. На юге США и в Мексике образовались даже природные очаги. Так вот, у броненосцев генетический тип
M. leprae
— «фиолетовый», в точности, как и следует ожидать, исходя из того, что в Америку проказу занесли европейцы.

Вопросов тут все равно остается еще немало. Но так или иначе, перед нами связный эволюционный сценарий.

…И с археологией

Схема эволюции возбудителя проказы, предложенная группой Моно, по красоте напоминает решение Шерлоком Холмсом задачи с пляшущими человечками. Само собой разумеется, что исследования на этом не остановились. Через несколько лет та же группа опубликовала уточняющую работу, в которой четыре генетических типа M. leprae

разбиты уже на 16 подтипов (
Nature Genetics
, 2009, 41, 12, 1282–1289). Там нет ничего принципиально меняющего картину, но есть интересные подробности. Например, ДНК
M. leprae
, обнаруженная в лепрозном скелете из Египта возрастом примерно 1500 лет, оказалась принадлежащей не «красному» типу (как можно было бы подумать), а «фиолетовому». То же самое и в Турции. Получается, что ареал «фиолетового» типа охватывает кольцом все Средиземноморье. В обмене возбудителями проказы между Ближним Востоком и Европой — во время крестовых походов, к примеру, — участвовала только «фиолетовая» линия микроба.

Что касается «желтой» линии, то она, видимо, первоначально проникла из Африки в Азию не через сухопутный мост между ними (как опять же было бы легко подумать), а каким-то другим путем. Если «фиолетовый» тип M. leprae

двигался из Египта через Синай, Палестину и Сирию, то «желтый» — прямо с Сомалийского полуострова вдоль северного побережья Индийского океана. По Великой Дуге, как выразились бы герои Ефремова.

Тут, однако, есть повод задуматься.

Почти одновременно с выходом новой статьи группы Моно появились данные о находках в Индии лепрозных скелетов возрастом аж 2000 лет до нашей эры (PloS One

, 2009, 4, 5, e5669, см. фото). Молекулярных подтверждений там нет, но анатомические (точнее, остеологические) выглядят впечатляюще. Вполне естественно, что авторы этого открытия поставили под сомнение гипотезу группы Моно, предположив, что исходным типом возбудителя проказы был все-таки не «красный» (африканский), а «желтый» (азиатский). Как мы помним, такую версию и сама группа Моно не отбрасывала полностью. Но что самое интересное: место находок этих скелетов — не просто Индия, а Западная Индия. Это ареал древнейшей цивилизации долины Инда, той самой, где были знаменитые исчезнувшие города Мохенджо-Даро и Хараппа. Шумеры и аккады называли эту страну Мелухха (История Древнего Востока. Под ред. Б.С. Ляпустина М., 2009).

Лепрозный череп из раскопок в Западной Индии. Стрелочками

показаны разрушения костной ткани. Носовое отверстие сильно расширено, верхняя челюсть во многих местах некротизирована или резорбирована, ее край, на котором были передние зубы, исчез, причем все это произошло еще до смерти человека.
Справа
— вид верхней челюсти снизу, показывающий патологическое изменение ее поверхности (
PloS One
, 2009, 4, 5, e5669)

В этом месте авторы индийского открытия говорят о существовании во 2–3 тысячелетиях до нашей эры так называемой единой сферы взаимодействия, в которую входили Месопотамия, Туран, Мелухха и царство Маган на Аравийском полуострове. Где бы проказа ни возникла, то, что она по этой сфере распространялась, — точно. Городские цивилизации были для нее питательной средой.

Но вот с какой стороны она пришла? Увы, есть чисто генетические данные, заставляющие все-таки отвергнуть гипотезу происхождения проказы из Индии.

«Во веки веков»

Возбудитель проказы очень интересен сам по себе. У M. leprae

превращено в псевдогены («молекулярные ископаемые», как их иногда называют) 40% генома. Почти половина единственной бактериальной хромосомы занята генами, которые давно не функционируют. Даже с учетом того, что перед нами внутриклеточный паразит, способный получать большинство необходимых веществ в готовом виде, это все равно очень много.

Между прочим, род Mycobacterium

— довольно большой. Он включает примерно 150 видов, большинство которых вовсе не паразиты (многие, например, мирно населяют почву). Так вот, геном
M. leprae
— самый маленький во всем роде. Часть генов, когда-то превратившихся в псевдогены, к настоящему времени у него потеряна совсем.

Когда же эта массовая псевдогенизация произошла? И всех ли генов она коснулась одновременно? На первый вопрос точного ответа пока нет. Зато на второй — ответ, скорее, положительный. Есть работа, где несколько сотен псевдогенов M. leprae

сравнивают с соответствующими им генами
M. tuberculosis
— туберкулезной палочки, которой псевдогенизация коснулась гораздо меньше (
Genome Research
, 2007, 17, 8, 1178–1185). Оказалось, что предполагаемые возрасты псевдогенов
M. leprae
образуют практически симметричное распределение с четким пиком в середине (в естественных науках такое распределение принято называть нормальным). Иными словами, большинство этих псевдогенов имеет примерно один и тот же возраст. Вероятно, это означает, что в истории данной эволюционной линии произошла некая генетическая «катастрофа», когда много генов потеряли функциональность почти одновременно. Это и был момент перехода к паразитизму. А вот как он случился, отчего, были ли между обитанием в почве и поселением в организме человека другие хозяева — ничего пока не известно.

Не далее как в 2008 году ученые открыли еще один вид возбудителя проказы. Это Mycobacterium lepromatosis

, вызывающий диффузную лепроматозную проказу — одну из самых тяжелых форм этой болезни (известна также как лепра Святого Лазаря). Генетически
M. leprae
и
M. lepromatosis
довольно близки — чтобы надежно отличить их, потребовались тонкие молекулярные исследования. И вот тут биологи-эволюционисты получили интересную возможность. Оценив глубину генетического расхождения
M. leprae
и
M. lepromatosis
с помощью так называемого метода молекулярных часов, можно узнать минимальный возраст их общего предка, а значит, и примерное время существования проказы как таковой. Расхождение этих двух видов совершенно точно произошло уже после массовой псевдогенизации, которая лишила бактерию значительной части функционального генома и превратила ее в облигатного паразита, неспособного активно жить вне чужих клеток. Но вот когда именно?

В одной недавней работе есть оценка: около 10 миллионов лет назад (PLoS Neglected Tropical Diseases

, 2014, 8, 2, e2544). Это очень много! Самый древний предположительно прямоходящий родственник человека — сахелантроп — жил всего 6–7 миллионов лет назад. А 10 миллионов лет назад наше прямохождение разве что едва начинало формироваться. И в любом случае все начальные этапы эволюции человека происходили в Африке. Если возбудитель проказы настолько древен, то появиться он мог только там.

Известно, что многие инфекционные болезни были так или иначе восприняты человеком от животных, с которыми ему пришлось контактировать (Nature

, 2007, 447, 7142, 279–283). О туберкулезе, который тоже вызывается микроорганизмом рода
Mycobacterium
, есть гипотеза, что люди получили его от жвачных млекопитающих. Есть, однако, и встречное мнение, что это очень древняя чисто человеческая инфекция, заразившая жвачных вторично (
PLoS Pathogens
, 2005, 1, 1, e5). Насчет проказы таких споров нет, потому что для них нет серьезных оснований. Это заболевание людей. Правда, проказой еще болеют броненосцы и очень редко (буквально в единичных случаях) шимпанзе, а также некоторые другие африканские обезьяны. Но похоже на то, что все они получили проказу опять же от людей. У прокаженного шимпанзе, привезенного из Западной Африки, генетический тип
M. leprae
оказался «зеленым», то есть именно тем, который распространен среди тамошних жителей (
Future Microbiology
, 2011, 6, 10, 1151–1157).

Итак, проказа — специфическая болезнь людей. Учитывая ее древность, лучше сказать не «людей», а «гоминид» (в узком смысле этого слова, прямоходящих приматов). Какие же особенности их — нашего — образа жизни обусловили ее существование?

Великий антрополог Оуэн Лавджой связывает возникновение прямохождения с новой стратегией размножения, позволившей гоминидам резко повысить численность своих популяций. При этой стратегии самки проводят большую часть жизни в маленькой безопасной «гнездовой зоне», занимаясь уходом за детьми (прямохождение нужно им, чтобы освободить для этой работы руки). Самцы же, не скованные детенышами и самками, могут сильно расширять свою территорию, совершая далекие и рискованные фуражировочные походы. Новая структура социума создала новые возможности, но и новые риски. В обезьяньем стаде вероятность выживания особей, пораженных тяжелой медленной инфекцией, скорее всего, невысока. А вот в гоминидном космосе, четко разделенном на «гнездовую зону» (где живут самки), зону фуражировки и охоты (куда совершают походы самцы) и внешний абсолютно дикий мир, — тут прокаженные смогли найти для себя хоть мрачную и неуютную, но все же нишу.

«У Брейгеля за восхождением на Голгофу, куда вослед Христу идет весь народ, издали наблюдают прокаженные: таково их место во веки веков», — писал Мишель Фуко. Он еще не знал, что это «во веки веков», возможно, измеряется миллионами лет. Проказа — древняя тень человеческого социума. Даже страшно представить, насколько древняя. Один из тех продуктов эволюции, от которых больше всего хочется избавиться. Благо современные средства лечения наконец-то позволяют это сделать.

Меры профилактики

Основная мера профилактики — вовремя выявлять лиц, страдающих проказой и изолировать их в лепрозории с целью лечения, которое следует начинать незамедлительно. Также нужно направлять на обследование всех членов семьи пациента и людей, имевших с ним контакты. Эндемичные по проказе регионы необходимо контролировать, время от времени организовывая в них массовые медосмотры.

Людям, длительное время находившимся в контакте с больным проказой, проводят профилактическое лечение соответствующими средствами, а для того чтобы относительно усилить иммунитет против заболевания, подходит вакцинация БЦЖ.

Нравится материал?
Комментарии к статье 0