Особенности лечения аденомы гипофиза

Список сокращений

АД — агонисты дофамина

ПРЛ — пролактин

Каб — каберголин

Брк — бромокриптин

Пролактинома — гормонально-активная опухоль гипофиза, происходящая из лактотрофных клеток аденогипофиза, которая в избыточном количестве вырабатывает гормон пролактин (ПРЛ). На долю пролактином приходится около 40% всех аденом и 50—60% гормонально-активных аденом гипофиза [1—3]. У женщин пролактиномы встречаются в 6 раз чаще, чем у мужчин [4].

Клиническая картина связана с гиперпролактинемией и обычно проявляется снижением либидо, эректильной дисфункцией у мужчин, аменореей и галактореей у женщин, бесплодием у пациентов обоих полов. При значительных размерах опухоли может появляться общемозговая симптоматика (обычно в виде головной боли), а также зрительные и глазодвигательные нарушения; при распространении опухоли в желудочковую систему может развиться окклюзионно-гипертензивная симптоматика [3, 5, 6].

Основной целью любого лечения пролактином является уменьшение клинических проявлений, связанных с избыточной секрецией ПРЛ, уменьшение размера опухоли, а также предотвращение рецидива заболевания или его прогрессирования.

С конца XIX века и до середины XX века основным методом лечения пролактином был хирургический. В зависимости от размеров, характера роста и предпочтений хирурга удаление опухоли осуществлялось транскраниально или транссфеноидально [7].

Со второй половины XX века лечение пролактином агонистами дофамина (АД) стало стандартным и основным методом лечения [8, 9]. Наиболее известными среди АД являются бромокриптин (Брк), используемый с 1968 г., и каберголин (Каб) — современный и самый эффективный препарат [10].

Биомеханизм действия АД направлен на уменьшение размеров лактотрофных клеток за счет связывания с дофаминовыми рецепторами 2-го типа и вырождения эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи. Кроме того, происходит подавление клеточной пролиферации [11, 12].

Наиболее селективным и пролонгированным действием обладает Каб. Он избирательно воздействует только на D2-рецепторы нормальных и опухолевых лактотрофов гипофиза [13—15].

Эффективность АД определяется снижением уровня ПРЛ в крови, динамикой уменьшения опухоли и степенью разрешения клинических симптомов. Некоторые авторы провели сравнительное изучение эффективности Брк и Каб. Так, M. Molitch [16], анализируя показатели 1022 больных, пролеченных Брк, отмечал до 76% ремиссии, а на фоне терапии Каб (612 пациентов) ремиссия наступила в 89% случаев.

В многоцентровом сравнительном исследовании эффективности Брк и Каб нормализация уровня ПРЛ на фоне приема Брк была достигнута у 48 (65%) из 74 женщин и у 66 (92%) из 72 больных при приеме Каб [17]. V. Pascal-Vigneron и соавт. [18] отметили снижение уровня ПРЛ только у 27 (48%) из 58 женщин на фоне приема Брк и у 56 (93%) из 60 женщин на фоне приема Каб. Ono M. и соавт. [19] провели исследование действия Каб у 150 пациентов, которые принимали менее 2 мг/нед препарата: у 78,8% наблюдалось снижение уровня ПРЛ крови.

В работе Л.И. Астафьевой [9], посвященной лечению макропролактином с помощью Каб, положительная динамика в виде значимого снижения уровня ПРЛ или его нормализации наблюдалась у 76% больных, а уменьшение размера опухоли отмечено у 84,6% больных.

Несмотря на высокую эффективность АД в лечении пролактином, рецидив гиперпролактинемии после отмены препарата отмечается в ряде исследований. Срок развития рецидива после отмены препарата составляет от 3 до 9,6 мес [20—25].

Несмотря на то что современными международными стандартами АД рекомендуются в качестве первой линии терапии пролактином, некоторые пациенты предпочитают первичное хирургическое лечение из-за опасения потенциальных негативных последствий долгосрочной медикаментозной терапии и желания избежать длительного консервативного лечения.

Есть ряд исследований [26—29], указывающих на хорошие результаты хирургического лечения небольших неинвазивных пролактином, когда отмечались нормализация уровня ПРЛ в сыворотке крови и восстановление репродуктивной функции. При этом практически отсутствовали осложнения хирургического вмешательства.

Резистентность к агонистами дофамина и их непереносимость

ПРЛ-секретирующие аденомы гипофиза в разной степени чувствительны к различным А.Д. Устойчивость или резистентность к АД проявляется в отсутствие нормализации уровня ПРЛ в сыворотке крови и уменьшения объема опухоли не менее чем на 50% при применении высоких доз АД на протяжении от 3 до 6 мес [16, 30—32]. Имеются ограничения применения высоких доз Каб в связи с его побочным эффектом — наступление недостаточности клапанной функции сердца, что было показано на примере больных с болезнью Паркинсона, которым назначался Каб более 3 мг/сут [33, 34].

Отсутствие чувствительности или невосприимчивость некоторых пролактином к АД объясняется по-разному. Одним из возможных факторов считается снижение количества D2-рецепторов на мембранах лактотрофных клеток опухоли, что обусловливает невозможность воздействия дофамина на эти клетки [35].

По данным литературы [35], устойчивость пролактином к Брк и Каб составляет 15—25 и 3—12% соответственно.

По сведениям Л.И. Астафьевой [9], у 25% больных (из 105 первично пролеченных медикаментозно и 52 больных, получавших АД после операции) опухоли оказались частично или полностью фармакорезистентными.

Иногда восприимчивые к терапии опухоли через какое-то время становятся резистентными. E. Delgrange и соавт. [36] в своем исследовании предположили, что отсроченно развившаяся резистентность является отрицательным прогностическим фактором, поскольку может указывать на злокачественную трансформацию пролактином.

В работе D. McCall и соавт. [37] описаны два случая развития вторичной резистентности пролактиномы к Каб и заметное увеличение размера опухоли, что потребовало хирургического лечения; при этом гистологическое исследование не выявило злокачественной трансформации опухоли. Таким образом, механизм развития отсроченной или вторичной резистентности к АД до сих пор до конца не изучен [38].

Помимо резистентности, может встречаться и непереносимость А.Д. Непереносимость проявляется совокупностью побочных эффектов, возникающих на фоне приема А.Д. Частыми побочными эффектами являются головная боль, сонливость, головокружение. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются диспепсические явления, рефлюкс-эзофагит, тошнота, рвота, нарушения стула. Наблюдаются психические расстройства, такие как психозы, мании, особенно в послеродовом периоде [39, 40]. Частота непереносимости Брк и Каб составляет 12 и 3% соответственно [40]. Побочных эффектов можно избежать путем снижения дозы препарата до переносимой [41].

Хирургическое лечение пролактином

Хирургическому лечению подвергаются пациенты с резистентными к АД опухолями, с непереносимостью АД, с осложнениями, возникающими на фоне лечения АД, а также пациенты, которые не желают длительно принимать АД [42].

Эффективность хирургического лечения пролактином оценивается по показателям послеоперационной ремиссии, количеству послеоперационных осложнений и частоте рецидивирования [43].

По мнению многих исследователей [44—47], пациенты, которые не подвергались консервативному лечению АД, имеют больше шансов на нормализацию уровня ПРЛ в крови после операции. Так, в работе Z. Gnjidic [27] показано, что более чем у 90% первично прооперированных пациентов уровень ПРЛ в крови нормализовался, тогда как у больных, лечившихся до операции с помощью АД, уровень ПРЛ в крови нормализовался только в 40% случаев.

Размер опухоли также влияет на вероятность достижения ремиссии заболевания [43]. Так, по данным Z. Gnjidic и соавт. [27], у 98% пациентов с микропролактиномой после операции отмечалось снижение уровня ПРЛ в сыворотке крови. В работе M. Babey и соавт. [29] отмечена долгосрочная ремиссия у 22 (91%) из 24 больных с микропролактиномой после операции. J. Kreutzer и соавт. [48] наблюдали ремиссию после резекции микропролактином у 91,3% больных.

Схожие результаты после транссфеноидальных операций при микропролактиномах опубликованы в целом ряде зарубежных исследований [28, 47, 49, 50].

R. Salvatori [26, 45, 46, 48, 49, 51—54] проанализировал публикации 2008—2013 гг., где представлены результаты хирургического лечения 627 микропролактином. В совокупности нормализация уровня ПРЛ в раннем послеоперационном периоде наблюдалась у 522 (83,2%) из 627 пациентов.

Результаты хирургического лечения макропролактином несколько хуже. Так, в работе V. Primeau и соавт. [45] стойкая ремиссия после операции отмечена в 60% случаев — у 12 из 20 больных.

П.Л. Калинин [7, 55] в своей работе представил результаты хирургического лечения 34 больных с макропролактиномами, среди которых у 22 (67%) достигнута нормализация уровня ПРЛ.

В работе Л.И. Астафьевой [38] показано, что результаты хирургического и медикаментозного лечения эндоселлярных макропролактином практически не различаются: нормализации уровня ПРЛ после операции удалось достичь в 67% случаев, а на фоне медикаментозной терапии — в 71%.

Y. Song и соавт. [56] в результате проведенного ретроспективного исследования (184 больных с пролактиномами) сделали вывод о том, что вероятность тотального удаления опухоли (соответственно вероятность нормализации уровня ПРЛ) обратно пропорциональна размеру аденомы.

Одним из факторов, влияющих на результаты хирургического лечения пролактином, может быть и возраст больных. По мнению К. Sinkunas и соавт. [47], у молодых пациентов больше шансов на нормализацию уровня ПРЛ, чем у пациентов пожилого возраста.

Инвазия опухоли в структуры основания черепа, прорастание аденомы в кавернозный синус снижают вероятность радикального удаления опухоли, следовательно, вероятность нормализации уровня ПРЛ после операции [44, 47, 57].

В статье M. Chen и соавт. [58] отражена взаимо-связь индекса Ki-67 c частотой рецидивов заболевания после операции: при показателе индекса Ki-67 >3 вероятность рецидива статистически достоверно выше (p

<0,01). Так, из 83 пациентов с Ki-67 <1% только у 3 (3,9%) больных развился рецидив заболевания; из 54 больных с Ki-67 —1—3% только у 4; при Ki-67 3—5% рецидив выявлен у 9 (35,0%) из 29 больных; при Ki-67 >5% — у 10 (58,3%) из 18 пациентов.

Ряд авторов [48, 59] указывают на лучшие результаты хирургического лечения кистозных пролактином по сравнению с солидными опухолями.

Частота послеоперационных осложнений зависит от типа медицинского учреждения, количества транссфеноидальных операций, проводимых в этом учреждении ежегодно, и персонального опыта хирурга. В центрах, где проводится более 25 удалений различных опухолей гипофиза в год, смертность составляет 0,2% [60]. В большинстве статей была найдена прямая зависимость результатов хирургического лечения от опыта хирурга: лучшие результаты наблюдались в исследованиях, куда были включены пациенты, оперированные одним хирургом [28, 30, 57].

Показатели летальности и количество послеоперационных осложнений напрямую зависят от размеров опухоли. Так, при хирургическом лечении больших и гигантских пролактином летальность составляет от 3,3 до 31,2% [41]. При этом, по данным П.Л. Калинина [7, 55], летальность после эндоскопических транссфеноидальных операций при опухолях небольшого размера стремится к нулю.

H. Ikeda и соавт. [57], прооперировав 138 женщин с пролактиномами (21 микро- и 117 макроаденом), отметили отсутствие как летальных исходов, так и каких-либо осложнений в послеоперационном периоде; при этом добиться нормализации уровня ПРЛ удалось в 76% случаев (105 пациенток); авторы находят связь между возможностью удаления капсулы аденомы и вероятностью нормализации уровня ПРЛ.

Транзиторный несахарный диабет после операции встречается довольно часто вне зависимости от размеров аденомы, но появление необратимого несахарного диабета отмечено лишь у 1% больных (обычно при большом и гигантском размере опухоли) [61].

Так называемому вторичному хирургическому лечению подвергаются пациенты, у которых развились осложнения на фоне терапии АД. В первую очередь это кровоизлияние в опухоль и спонтанная назальная ликворея [62—64].

В работе Л.И. Астафьевой [65] сообщается о 3 случаях из 176 наблюдений, когда произошло кровоизлияние в пролактиному на фоне терапии АД, 2 из этих больных были прооперированы.

Такое осложнение, как назальная ликворея, довольно редкое, но потенциально очень грозное осложнение. В статье G. Lam и соавт. [62] проведен анализ 29 научных работ, опубликованных в 1980—2011 гг., в которых описаны 42 случая назальной ликвореи, появившейся у пациентов с пролактиномами на фоне приема АД; основным методом лечения при этом была транссфеноидальная пластика фистул ауто- и алломатериалами.

Рецидив гиперпролактинемии

Варианты длительности приема АД указаны в Международном консенсусе по лечению гиперпролактинемии от 2011 г.:

— отмена препарата возможна, если у больного в течение 2 лет держался нормальный уровень ПРЛ и отсутствуют признаки опухоли при нейровизуализации (МРТ, КТ);

— пациенткам в постменопаузе или не планирующим беременность рекомендуется переход на оральные контрацептивы [8].

После отмены препарата больной нуждается в дальнейшем наблюдении для контроля за рецидивом заболевания. В 1-й год после отмены имеется высокий риск рецидива — от 26 до 69% [20, 23]. После отмены терапии пациенты нуждаются в постоянном контроле уровня ПРЛ в крови и клинического состояния; проведение контрольных МРТ-исследований показано при повышении ПРЛ в крови или возобновлении клинических проявлений заболевания.

Частота рецидивов гиперпролактинемии после хирургического лечения пролактином и после отмены АД вполне сопоставимы. Так, по данным J. Kreutzer и соавт. [48], рецидивы после резекции пролактином встречаются в 18,7% случаев, а после удаления микропролактином этот показатель составляет 7,1%. По данным A. Colao и соавт. [22], частота рецидивов гиперпролактинемии после отмены АД составляет 30—36% в зависимости от размера опухоли.

Пролактиномы и беременность

Международным эндокринологическим обществом составлены клинические рекомендации по лечению беременных с пролактиномой. Отмена А.Д. рекомендуется больным с небольшими пролактиномами при наступлении беременности. При макропролактиномах, не подвергавшихся хирургическому и лучевому лечению, имеющих инвазивный рост и воздействующих на зрительные пути, рекомендуется не прерывать применение А.Д. При появлении клинических признаков увеличения размеров опухоли (зрительных и глазодвигательных нарушений) или резистентности/непереносимости АД, несмотря на сроки беременности, необходимо решить вопрос о целесообразности хирургического вмешательства [8].

Учитывая имеющийся риск увеличения размеров опухоли во время беременности, необходимо оценить плюсы и минусы хирургического лечения еще на этапе планирования беременности.

Экстренная операция при увеличении объема опухоли во время беременности повышает риск угрозы прерывания беременности в 1,5 раза в I триместре и в 5 раз во II триместре [66, 67].

H. Ikeda и соавт. [57], суммируя материал нескольких исследований, приводят данные о том, что у 66 (39%) из 171 пациентки с макропролактиномой во время беременности отмечались симптомы, связанные с увеличением объема опухоли (нарастание головной боли, ухудшение зрения). Авторы делают вывод о том, что беременность у пациенток с макропролактиномами целесообразно планировать лишь после транссфеноидального удаления опухоли.

Довольно интересное ретропроспективное исследование эффективности хирургического лечения пролактином у женщин в репродуктивном возрасте было проведено Z. Yan и соавт. [68] (68 микро- и 31 макроаденома). В 88 случаях проведено тотальное удаление, в 9 — субтотальное, и в 2 — частичная резекция опухоли. У женщин с микроаденомами частота ремиссии после операции была значительно выше (80,9%), чем у пациенток с макроаденомами (51,6%). Полное восстановление регулярного менструального цикла наблюдалось в 67,3% случаев, в 23,5% случаев отмечено частичное восстановление менструального цикла (нерегулярный менструальный цикл или необходимость приема АД), в 10% сохранялась аменорея. Из 17 пациенток, которые планировали беременность, 14 забеременели.

Экономическая сторона лечения пролактином

Обсуждая вопрос преимущества или недостатка того или иного метода лечения, его доступности в разных социальных слоях, необходимо рассмотреть финансовый аспект.

На основании проведенного исследования P. Jethwa и соавт. [69] сделали выводы, что хирургическое удаление опытным хирургом (микроскопическим либо эндоскопическим методом) представляется более экономичным вариантом лечения молодых пациентов, чем консервативное лечение с ожидаемой продолжительностью приема АД более 10 лет. При этом эндоскопическая транссфеноидальная операция более выгодна, нежели микроскопическая.

В работе Л.И. Астафьевой [9] при исследовании стоимости консервативного и хирургического лечения получены схожие результаты.

Пролактинома: причины возникновения, симптомы, лечение, последствия

Пролактинома
— одно из самых распространенных новообразований передней доли гипофиза, размер которого чаще всего колеблется в диапазоне 1-3 мм (
микроаденома гипофиза, микропролактинома
), реже — более 10 мм (
макроаденома гипофиза, макропролактинома
). Эта разновидность аденом редко перерождается в злокачественное новообразование. Относясь к гормонально активным опухолям гипофиза, пролактинома способствует усилению выработки пролактина и увеличению его уровня в сыворотке крови.

Пролактин — естественный гормон, способствующий выработке молока у женщин в послеродовом периоде. Наряду с лютеинизирующим и фолликулостимулирующим гормонами пролактин регулирует также половую и репродуктивную функции в организме мужчин и женщин. Избыточное содержание пролактина в крови оказывает подавляющее влияние на выработку женских половых гормонов — эстрогенов, что приводит к развитию гипогонадизма, нарушению менструального цикла и бесплодию. Пролактинома у мужчин способствует развитию гинекомастии, снижению полового влечения и эрекции из-за нарушения регуляции выработки мужского полового гормона — тестостерона и снижению активности сперматозоидов вследствие гипрепролактинемии.

Треть опухолей гипофиза приходится на пролактиномы, причем у женщин фертильного возраста этот вид новообразования встречается в 8-10 раз чаще, чем у мужчин.

Пролактинома: симптомы у мужчин

• Снижение или отсутствие сексуального влечения и потенции.
• Упрощение вторичных половых признаков.
• Гинекомастия.
• Олигоспермия, как следствие, бесплодие.

Клинические проявления, общие для женщин и мужчин

• Остеопороз с преобладанием резорбции костной ткани.
• Лишний вес.
• Депрессия, нарушения сна.
• Астенический синдром.
• Себорея.
• Угревая сыпь.
• Выпадение волос.
• Появление инстинкта заботы о ребёнке.
• Нелокализированные боли за грудиной тянущего характера.

При органическом генезе гиперпролактинемии (наличие микро- или макропролактиномы гипофиза) часто встречаются неврологические симптомы: пирамидные, мозжечково-вестибулярные, глазодвигательные расстройства, офтальмологические гипертензионные, реже – эпилептические, хиазмальные, экстрапирамидные и чувствительные расстройства, которые могут являться дебютом неврологических заболеваний.

Пролактинома, сонливость. Форум. Пролактинома и вызванная ею гиперпролактинемия сами по себе сонливости не вызывают. В такой ситуации необходимо обратиться к эндокринологу и проверить уровень гормонов щитовидки — Т3, Т4, ТТГ. На форумах, посвящённых данной тематике, можно узнать, как другие женщины справляются с данной проблемой, делятся результатами своего лечения.

Пролактинома: форум, самочувствие. На женских или медицинских форумах, посвящённых такой теме как «самочувствие при пролактиноме», каждая женщина, которая столкнулась с такой патологией, сможет найти поддержку у женщин, которые или проходят курс лечения, или уже выздоровели. Ведь практически все больные с гиперпролактинемией жалуются на плохое самочувствие, на симптомы заболевания, приносящие дискомфорт, на депрессию, нарушение сна, появление лишнего веса, неврологические симптомы, связанные с объёмным образованием в головном мозге и т.д.

Пролактинома и выпадение волос. Взаимоотношения между пролактином и ростом волос непростые. Пролактин воздействует на волосяной фолликул прямо и косвенно, через повышение содержания андрогенов в коре надпочечников (андрогены – главные регуляторы роста волос). Гиперпролактинемия может быть причиной как диффузного выпадения волос, но и гирсутизма. Также, выпадение волос может быть связано со сниженной концентрацией гормонов щитовидки.

Пролактинома: симптомы у женщин, лечение. Для того, чтобы избавится от неприятных симптомов пролактиномы, проявляющихся неврологической (глазодвигательные, чувствительные, вестибулярные симптомы и др.) и гиперпролактинемической (аменорея, бесплодие, галакторея, депрессия, избыточный вес и др.) симптоматикой, необходимо пройти лечение, которое бывает медикаментозным и оперативным. Медикаментозное лечение сводится к двум препаратам, которые оказывают хороший эффект и имеют минимум побочных действий – Парлодел и Норпролак. Оперативное лечение заключается в применение различных методов для удаления опухоли.

Причины возникновения и классификация пролактином

Причины развития пролактином до настоящего времени остаются малоизученными. У определенной группы пациентов отмечен наследственный характер развития опухоли. У другой группы больных с пролактиномой выявляются генетические нарушения в виде наследственного заболевания, именуемого множественной эндокринной неоплазией, для которого характерна избыточная выработка гормонов паращитовидной и поджелудочной железами, а также гипофизом. Специалисты-генетики не прекращают поисков гена, ответственного за возникновение пролактиномы.

Пролактиномы классифицируют

в зависимости от размера и расположения опухоли относительно гипофизарной ямки в турецком седле на две группы:

— интраселлярные пролактиномы

— диаметр которых не превышает 10 мм, располагаются внутри турецкого седла;

— экстраселлярные пролактиномы

— превышающие в диаметре 10 мм, и распространяющиеся за границы турецкого седла.

В зависимости от размера пролактиномы будут отличаться и клинические признаки заболевания, и последующий выбор метода лечения.

Пролактинома гипофиза: причины

На сегодняшний день, причины возникновения пролактиномы, учеными так и не установлены, хотя работы в этом направлении продолжаются. Обнаружено, что у большинства пациентов с гипофизными аденомами, к которым относится и пролактинома, выявляются генетические патологии связанные с сверхнормативным продуцированием секреций гормонов поджелудочной и щитовидной железами, гипофизом и пептическими язвами — множественная эндокринная неоплазия 1 типа. Так же выявлены факторы, провоцирующие пролактиному: — цирроз печени; — синдром поликистозных яичников; — первичный гипотериоз; — почечная недостаточность; — систематические употребление некоторых лекарственных препаратов (эстрогены, антидепрессанты, гипотензивные средства, нейролептики…).

Симптомы пролактиномы

Пролактинома характеризуется дисфункциональным расстройством со стороны репродуктивной системы, признаками неврологического характера, психоэмоциональными расстройствами и изменениями со стороны эндокринной системы.

Пролактинома у женщин чаще представлена в виде микроаденомы и проявляется нарушением менструального цикла

в виде олигоменореи, опсоменореи или полном отсутствием менструальных выделений. Кроме того, при наличии менструаций у пациенток не наблюдается овуляции, а лютеиновая фаза укорачивается. Первая менструация обычно приходит с задержкой, и в дальнейшем цикл отличается нерегулярностью.

Большая часть пациенток обычно обращается к гинекологу по причине ряда неудачных попыток забеременеть

. Гинекологический осмотр позволяет выявить
гипопластические изменения матки
. У одной из пяти женщин основной жалобой выступает спонтанное выделение жидкости, напоминающей молоко из грудных желез, не связанное с родами —
галакторея
. Причем степень выраженности галактореи может колебаться от единичных капель при надавливании на молочную железу до обильных выделений. Однако этот признак может не проявляться даже при значительной концентрации пролактина в крови.

За счет нарушения выработки эстрогенов и прогестерона у больных могут выявляться мастопатии

и уменьшение молочных желез. Кроме того, увеличение уровня пролактина в крови приводит к вымыванию солей кальция из костной ткани и развитию
остеопороза
, приводящему к частым переломам из-за ломкости костей. Уменьшение количества эстрогенов способствует накоплению жидкости в организме и
увеличению массы тела
.

У мужчин пролактинома

проявляется в виде бесплодия, снижения полового влечения и потенции, атрофии яичек, развития гинекомастии (увеличения молочных желез) и в редких случаях галактореи.

Если новообразование сдавливает окружающие ткани головного мозга, в частности на диафрагму турецкого седла, пациенты предъявляют жалобы на постоянные головные боли

. При росте опухоли за пределы турецкого седла и сдавливании зрительных нервов отмечается сужение полей зрения, двоение в глазах, опущение век, а при сдавливании зрительного перекреста — полная слепота.
Психоэмоциональные расстройства
, возникающие при развитии пролактиномы, проявляются в виде депрессии, раздражительности, эмоциональной неустойчивости, сужения круга интересов, апатии, повышенной тревожности, нарушения памяти и внимания, а порой в виде социальной дезадаптации и аутизма.

Иногда ярким клиническим признаком пролактиномы служит острый геморрагический инфаркт гипофиза, который характеризуется внезапной острой головной болью, сопровождающейся тошнотой и рвотой, в некоторых случаях — потерей сознания и рядом менингиальных симптомов.

Симптомы

Сексуальные расстройства, нарушения функций репродуктивной системы, психические и неврологические нарушения, метаболические отклонения являются симптомами органического образования в гипоталамо-гипофизарной области.

Признаки пролактиномы у женщин:

• Аменорея, олигоменорея;
• Бесплодие как результат отсутствия овуляции или укорочения лютеиновой фазы менструального цикла. Поэтому беременность при пролактиноме гипофиза может не наступать в большом проценте случаев. Есть мнения, что если беременность наступила, то пролактинома может самоизлечиться после беременности. Может ли рассосаться пролактинома после родов? Беременность – это большая гормональная перестройка, и после родов гормональный фон также претерпевает большие изменения. Однако, все зависит от размера образования;
• Галакторея.
• Выделяют галакторею I ст. —при сильном надавливании выделяются капли молока;
• II ст. — при несильном надавливании — струйно;
• III ст. – самопроизвольное выделение молока;

Диагностика пролактиномы

Наиболее информативным методом исследования для выявления пролактином является магнитно-резонансная томография гипофиза

с контрастным веществом, которая позволяет определить очертания микроаденом, расположение их внутри или вне турецкого седла. При диагностировании макроаденом рекомендовано использование
компьютерной томографии
области турецкого седла, при которой хорошо просматриваются костные структуры.

Лабораторные методы исследования складываются прежде всего из определения уровня пролактина в крови, причем исследование рекомендуется проводить три раза, чтобы исключить случайные колебания уровня гормона в связи со стрессом или другими предрасполагающими факторами. Для пролактиномы характерен уровень пролактина в крови, превышающий 200 нг/мл.

Ранее для диагностики пролактиномы использовались стимуляционные пробы с тиролиберином, после введения в организм которого в первые 20-30 минут в норме усиливалась выработка пролактина, превышающая исходный уровень в два раза, а у пациентов с пролактиномой уровень пролактина после стимуляции не изменялся. В настоящее время этот метод диагностики не используют в силу его низкой достоверности.

Методы диагностики

В подобных ситуациях всегда назначается обследование крови на концентрацию в ней пролактина. Требуется забор именно венозной крови утром в 5-8 день менструального цикла.

Если показатели высокие, то нужно будет сдавать кровь повторно для уточнения данных. Это объясняется тем, что уровень пролактина может меняться. Если второй или третий забор показывает нормальные результаты, то предварительный диагноз гиперпролактинемия будет считаться ошибочным.

Лечение пролактиномы

Основными целями при составлении плана лечения пролактиномы является снижение концентрации пролактина в крови, воздействие на опухоль путем её уменьшения и предотвращения дальнейшего роста, а также коррекционные мероприятия по борьбе с бесплодием, гипогонадизмом, нарушениями со стороны органов зрения и костной системы.

Если опухоль гипофиза выявлена впервые, есть признаки быстрого роста, предполагается хирургическое вмешательство, или заболевание выявлено во время беременности, пациентов следует госпитализировать.

Консервативное лечение пролактиномы предполагает использование агонистов дофамина — каберголина, бромокриптина, абергина, влияющих на уровень пролактина в крови, позволяющих восстановить менструальную функцию и повлиять на размер опухоли.

В случаях, когда использование лекарственных препаратов не приносит ожидаемого эффекта и клинические признаки заболевания прогрессируют, прибегают к хирургическому лечению, предполагающему удаление опухоли транссфеноидальным путем (через носовые пазухи). Если у пациентов есть противопоказания к оперативному вмешательству из-за наличия тяжелой сопутствующей патологии, либо больные отказываются от операции, для лечения пролактиному используют облучение.

После проведенного хирургического или лучевого воздействия больные длительное время, порой даже на протяжении всей жизни принимают медикаментозное лечение. Контрольные снимки магнитно-резонансного исследования рекомендовано проводить один раз в год, а уровень пролактина в крови исследовать два раза в год.

Пролактинома

Наиболее частая аденома гипофиза, происходящая из клеток, автономно выделяющих пролактин (ПЛ), чрезмерная секреция которого приводит к гиперпролактиновому гипергонадизму, проявляющемуся у женщин синдромом аменореи-галактореи (amenorrhoea-galactorrhoea), а у мужчин нарушениями потенции; концентрация ПЛ знaчительно повышена, отсутствует суточный ритм секреции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Клинические симптомы зависят от величины опухоли (эффект массы), длительности действия и интенсивности гиперпролактинемии, вызывающей гипогонадизм. Концентрация ПЛ прямопропорциональна величине опухоли. Микроаденомы (microprolactinoma) обычно не вызывывают неврологических симптомов, однако макроаденомы (mаcroprolactinoma) часто протекают с нарушениями полей зрения, головной болью, иногда с гипофунцией передней доли гипофиза. У лиц обоих полов гипогонадизм связан также со снижением минеральной плотности костей (зависит от длительности существования и интенсивности гипогонадизма).

Симптомы у женщин перед менопаузой зависят от концентрации ПЛ в сыворотке крови:

1) умеренно повышенная, но <2,3 нмоль/л (<50 мкг/л; норма <1,1 нмоль/л [25 мкг/л]) → дисменорея, недостаточность желтого тела, бесплодие, возможна галакторея, снижение либидо;

2) 2,3–4,5 нмоль/л (50–100 мкг/л) → олигоменорея или аменорея, часто галакторея, снижение либидо;

3) >4,5 нмоль/л (>100 мкг/л) → аменорея, галакторея и гипогонадизм.

Симптомы у мужчин: снижение либидо, нарушение потенции, бесплодие и гипогонадизм (уменьшение оволосения на лице и полового оволосения, снижение мышечной массы).

ДИАГНОСТИКА наверхнаверх

Диагностический алгори]риc. 8.4-2[/anchor]. наверх

Рисунок 8.4-2.

Алгоритм действий при гиперпролактинемии

Дополнительные методы обследования

1. Лабораторные методы обследования:

повышенная концентрация ПЛ в сыворотке крови: 1) >9 нмоль/л (200 мкг/л) — очень высокая вероятность опухоли;

2) 6,75–9 нмоль/л (150–200 мкг/л) — достаточно высокая вероятность опухоли;

3) 1,12–6,75 нмоль/л (25–150 мкг/л) — результат сомнителен → следует определить концентрацию пролактина несколько раз, с интервалами, напр., каждые 30 мин, либо провести тест с метоклопрамидом: после приема 10 мг п/о необходимо оценить исходную концентрацию ПЛ, а также через 60 и 120 мин — повышение концентрации в >6 раз свидетельствует о функциональной гиперпролактинемии.

Секреция ПЛ имеет пульсационный характер (изменяется от часа к часу), характеризируется суточным ритмом с повыщенной секрецией во время сна, возрастает под влиянием стресса и зависит от вида принятой пищи или стимуляторов.

2. МРТ области турецкого седла: обязательна при обнаружении повышенной концентрации ПЛ и исключении иных причин гиперпролактинемии (особенно если в тесте с метоклопрамидом отсутствует дальнейшее повышение ПЛ или оно невелико [повышение <2 раза], либо если в последующих анализах определяется повышение концентрации пролактина, и оно сохраняется на постоянном уровне).

Диагностические критерии

Появление симптомов аменореи-галактореи у женщин и нарушений потенции у мужчин, значительное повышение ПЛ в сыворотке крови, а также наличие аденомы гипофиза в МРТ или КТ, после предварительного исключения других причин гиперпролактинемии.

Дифференциальная диагностика

Другие причины гиперпролактинемии:

1) беременность;

2) повышенный синтез ПЛ в результате отсутствия тормозящего влияния гипоталамического допамина на нормальные лактотропные клетки гипофиза в результате нарушения его синтеза или транспорта из гипоталамуса в гипофиз:

а) опухоли, инфильтративно-воспалительные заболевания или травмы гипоталамуса или ножки гипофиза — псевдопролактинома;

б) препараты, влияющее на гипотоламо-гипофизарную регуляцию секреции ПЛ — нейролептики (промазин, сульпирид, галоперидол), антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), блокаторы допаминовых рецепторов (метоклопрамид), гипотензивные препараты (верапамил, спиронолактон, метилдопа), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), эстрогены, опиоиды;

3) периодическая гиперсекреция ПЛ в ответ на действие разнообразных факторов (у лиц без органических заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы) — функциональная гиперпролактинемия;

4) гиперпролактинемия, сопутствующая декомпенсированному гипотиреозу (гиперсекреция ТРГ стимулирует синтез ПЛ);

5) повышенная концентрация ПЛ, связанная с нарушением его метаболизма при печеночной или почечной недостаточности;

6) смешанные опухоли гипофиза, синтезирующие одновременно ПЛ и другие гормоны (напр. СТГ).

Макропролактинемия — появление макромолекулярного ПЛ, связанного с анти-ПЛ-IgG, обладающего значительно меньшей биологической активностью, проявляющего только имунологическую реактивность — значительному повышению концентрации ПЛ сопутствуют неадекватные или слабо выраженные клинический симптомы; исследуемый образец сыворотки следует обработать 25 % полиэтиленгликолем (ПЭГ), который выталкивает макрополактин.

ЛЕЧЕНИЕ наверхнаверх

Алгоритм действия при гиперпролактинемии →риc. 8.4-2. наверх

Общие принципы

1.

Риск перехода микроаденомы в макроаденому в течении 10 лет составляет ≈7 %, поэтому считается, что не все лица нуждаются в лечении. Таковое необходимо начать, если для больного важным является возобновление функции гонад. Лечением выбора является постоянное применение допаминэргического препарата.

2.

При макроаденоме эффективность фармакотерапии сходна с терапией микроаденомы, в то же время оперативное лечение имеет ограниченную эффективность и отягощено высоким процентов рецидивов, а также множественными постоперационными осложнениями, поэтому следует его использовать только в особенных случаях (для возобновления полей зрения при неэффективности или плохой переносимости допаминергических препаратов, если опухоль сдавливает место перекреста зрительных нервов).

Фармакологическое лечение

Допаминергические препараты (агонисты допаминовых рецепторов):

1) бромокриптин п/о 2,5–30 мг/сут; при устойчивости к бромокриптину (отсутствие нормализации концентрации ПЛ или существенного уменьшения аденомы гипофиза после 3 мес. лечения дозой 15 мг/сут) или плохой переносимости препарата — следует заменить каберголином;

2) каберголин п/о изначально 0,25 мг 2 ×/нед., при необходимости следует постепенно повышать дозу (обычно до дозы 0,5–1 мг 2 ×/нед.), не чаще чем через 4 нед., до получения нормализации концентрации ПЛ в сыворотке — наиболее переносимый препарат и наиболее эффективный в снижении концентрации ПЛ и величины пролактиномы;

3) хинаголид п/о 75–600 мкг/сут 1 × в день перед сном.

У большинства больных можно получить нормализацию концентрации ПЛ, предотвратить дальнейший рост аденомы, вызвать уменьшение опухоли (через год на >50 % у 90 % больных), вплоть до её исчезновения. Лечение многолетнее, а наступление ремиссии зависит от постоянного приема препарата. Прекращение лечения часто вызывает рецидив болезни.

Оперативное лечение

Принимается во внимание только в редких случаях резистентности к допаминергическим препаратам или исключительно плохой их переносимости, если опухоль сдавливает место перекреста зрительных нервов и вызывает ограничение полей зрения, непреходящее после применения высоких доз допаминергического препарата. Результаты операции зависят от размеров опухоли. В лучших центрах эффективность чресклиновидного удаления опухоли составляет 70 % пролактиновых микроаденом, в 20 % случаев имеет место рецидив заболевания. При пролактиновых макроаденомах процент излечений достигает ≈30 %, а частота рецидивов >50 %.

Ведение женщин, планирующих беременность

1.

С целью избежания неврологических нарушений, связанных с увеличением опухоли гипофиза во время беременности под влиянием повышенной концентрации плацентарного эстрадиола, необходимо стремиться на первом этапе фармакологического лечения к максимальному уменьшению размеров опухоли. Если в течение 3–6 мес. имеет место её уменьшение и стабильные, ограниченные до турецкого седла размеры в повторяемой МРТ, наступление беременности становится безопасным, даже для женщины с пролактиновой макроаденомой.

2.

В период беременности следует прервать лечение, контролировать поля зрения в каждом триместре. При появлении симптомов «эффекта массы» (сильная головная боль или ограничение полей зрения) → следует возобновить применение допаминергичекгого препарата. Допустимо выполнение МРТ, но без гадолинового контраста. Отсутствуют доказательства повышенного риска прерывания беременности и врожденных дефектов в связи с приемом бромокриптина или каберголина во время беременности. В рекомендациях Эндокринологического Общества (2011) не рекомендуется определение концентрации ПЛ в сыворотке у беременных женщин с пролактиномой в связи с его физиологическим повышением, однако очень высокое повышение концентрации ПЛ (>22,5 нмоль/ [500 мкг/л]) свидетельствует в общем о росте пролактиномы и после исключения макропролактинемии может быть также показанием к применению допаминергического препарта.

3.
В перинатальном периоде может развиться мозговой инсульт, что часто становится причиной самоизлечения аденомы.

Пролактинома и беременность

Если во время приема препаратов, снижающих уровень пролактина в крови, была восстановлена детородная функция и наступила беременность, прием агонистов дофамина следует прекратить. В первом триместре беременности, когда риск самопроизвольных абортов у больных с пролактиномой очень высок, назначают натуральный прогестерон. Обязателен контроль беременной женщины с пролактиномой со стороны офтальмолога и невропатолога на всем протяжении беременности. Агонисты дофамина назначают лишь тогда, когда отмечается прогрессирующий рост опухоли. Магнитно-резонансную томографию во время беременности проводить нежелательно, однако, если нет позитивной динамики от применения консервативного лечения, она необходима для решения вопроса о нейрохирургическом вмешательстве.

Через пару месяцев после родов рекомендовано контрольное магнитно-резонансное исследование. Противопоказаний относительно грудного вскармливания нет, но в случаях увеличения опухоли может потребоваться подавление молокообразования.

Последствия

Если в составе крови повышается концентрация пролактина, то могут наблюдаться различные симптомы. В большинстве случаев у женщин менструация проходит с задержками или она вообще может исчезнуть. Также нередко нарушается цикл овуляции, при этом из молочных желез может выделаться молозиво или молоко.

Если вовремя не обнаружить проблему и не решить её, всё может закончиться женским бесплодием.

К другим симптомам стоит отнести увеличение молочных желез, а также образование в них кист и аденом. Иногда доброкачественные опухоли перерастают в рак груди.

Во многих случаях причина гиперпролактинемии — аденома гипофиза, что является серьёзным сигналом для обращения к врачу.

В подобных ситуациях всегда назначается обследование крови на концентрацию в ней пролактина. Требуется забор именно венозной крови утром в 5-8 день менструального цикла.

Если показатели высокие, то нужно будет сдавать кровь повторно для уточнения данных. Это объясняется тем, что уровень пролактина может меняться. Если второй или третий забор показывает нормальные результаты, то предварительный диагноз гиперпролактинемия будет считаться ошибочным.

В основном лечение производится терапевтическим методом, то есть с использованием медицинских препаратов, которые нормализуют содержание пролактина в крови. Самолечение в таких случаях опасно, поэтому лучше довериться опытному врачу. После прохождения курса лечения у женщины восстанавливается менструальный цикл. Следовательно, снова появится возможность забеременеть.