Фенилкетонурия – типы болезни и причины

Фенилкетонурия: механизм заболевания

Один из ингредиентов нашей еды — белки. Белки, как растительные (например, в картофеле, рисе, маргарине), так и животные (мясо, рыба, яйца), состоят из мелких частиц, похожих на кирпичи в стене. Затем во время пищеварения эти белки расщепляются на различные строительные блоки, из которых тело строит необходимые структуры, например, мышцы или гормоны.

У пациентов с фенилкетонурией отсутствует фермент, ответственный за преобразование одного из этих строительных блоков: фенилаланина. В результате этого нарушения фенилаланин не может быть превращен в другой строительный блок, тирозин.

В результате фенилаланин и продукты его аномального метаболизма начинают накапливаться в крови ребенка, страдающего фенилкетонурией. В организме тирозин необходим для образования гормонов щитовидной железы (тироксин), гормонов надпочечников (адреналин, норадреналин), для производства красителей (меланинов — это пигмент кожи человека) и для построения других белков организма. У ребенка с фенилкетонурией уровень фенилаланина в крови повышается, а количество тирозина недостаточно для правильного функционирования организма.

Метаболизм фенилаланина

Организм находит другой способ избавиться от избытка фенилаланина — вместо тирозина он превращается в такие соединения, как фенилпировиноградная кислота, фенилмолочная кислота и гидроксифенилуксусная кислота. Эти кислоты тоже являются кетонами, отсюда и название болезни — фенилкетонурия.

Они накапливаются в крови, а затем появляются в моче. Почти в 98% случаев дефект связан с мутацией в гене, кодирующем фермент фенилаланингидроксилазу (ПАГ), а в остальных случаях возникают мутации в генах, кодирующих ферменты, связанные с биосинтезом или метаболизмом кофактора реакции превращения фенилаланина в тирозин.

В Европе заболеваемость фенилкетонурией в среднем составляет 1 из 7 тысяч. живорождений. Это генетическое заболевание, переданное ребенку обоими родителями.

Заболевание вызвано мутацией генов на 12-й хромосоме, которые кодируют ферменты в системе гидроксилирования фенилаланина. Выявлено около 800 различных мутаций в генах, кодирующих фенилаланингидроксилазу (PAH), GTP-циклогидролазу I (GTPCH), 6-пирувилтетрагидробиоптеринсинтазу (PTS) и тетрагидробиоптеринредуктазу (DHPR). – мутации этих генов связаны с заболеванием. Самые распространенные из них касаются гена, кодирующего белок PAH.

Патогенез фенилкетонурии

Дефицит фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы лежит в основе классической формы заболевания, он приводит к нарушению окисления поступающего с пищей фенилаланина. Его концентрация в крови и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина падает. Это приводит к нарушению миелинизации нервных волокон, снижению образования нейромедиаторов и запускает патогенетические механизмы задержки умственного развития и вызывает прогредиентное слабоумие.

Симптоматика фенилкетонурии

Манифестация болезни Феллинга происходит в возрасте 2–6 мес. Развиваются первые неспецифические симптомы: вялость, беспокойство и гипервозбудимость, мышечная дистония, срыгивание, судорожный синдром. Патогномоничным симптомом фенилкетонурии считается упорная рвота.

После 6 мес. наблюдается отставание ребенка в психомоторном развитии. Это проявляется как снижение активности, безучастность к окружающему, ребенок перестает узнавать родных, не делает попыток сесть или встать на ноги. Могут появляться шелушение кожи, экзема, дерматит, склеродермия.

Дети с фенилкетонурией, не получающие лечения, страдают от микроцефалии, прогнатии, позднего прорезывания зубов, гипоплазии эмали. Для них характерна задержка речевого развития, к трем–четырем годам развивается олигофрения с практически полным отсутствием речи.

Больные имеют диспластическое телосложение, отличаются светлой кожей, волосами и глазами. Верхние и нижние конечности согнуты в суставах (так называемая «поза портного»), походка шаткая, семенящая, может быть тремор рук, гиперкинезы.

Дородовое обследование

Многие мутации, особенно в генах PAH и PTS, были связаны с конкретными биохимическими и клиническими фенотипами (наборами признаков, симптомами) пациентов. Молекулярная диагностика (анализ ДНК), помимо проверки клинического и биохимического диагноза, является дополнительным инструментом, помогающим врачу выбрать и спланировать оптимальный метод лечения для конкретного пациента. Это также основа генетического консультирования в семьях с риском фенилкетонурии, включая определение того, передается ли мутантный ген среди родственников.

Генетическое консультирование

Родители часто не подозревают, что являются носителями дефектного гена, потому что сами здоровы. Фенилкетонурия передается по аутосомно-рецессивному типу. Таким образом, болезнь будет развиваться у ребенка только в том случае, если оба родителя являются носителями «дефектного» гена и оба передали мутированную версию гена ребенку.

Если оба родителя ребенка являются носителями дефектного гена, существует 25% вероятность того, что ребенок будет здоровым, 50% вероятность того, что ребенок будет носителем дефектного гена, и 25% вероятность того, что ребенок будет болен. При каждой беременности риск заболевания составляет 25%, и нет гарантии, что после рождения больного человека больше малышей будут здоровыми.

И наоборот, если только один из родителей несет мутировавший ген, у ребенка не разовьется фенилкетонурия, но ребенок также может быть носителем.

Диагностика фенилкетонурии

1. Анализ мочи на фенилпировиноградную кислоту. При ФКУ наблюдается положительная реакция. А также повышается концентрация фенилаланина в плазме. Этот тест можно проводить начиная с 3-й недели жизни ребенка. Стоит отметить, что эта реакция является лишь ориентировочной.
2. Уровень фенилаланина в плазме становится не ниже 15-20 ммоль/л.
3. Тест Гатри — исследование крови на ФКУ при массовом скрининге новорожденных. Этот тест является наиболее достоверным.

Наследование аутосомно-рецессивной фенилкетонутии

В том случае, если будущая мама заболела фенилкетонурией, риск унаследования заболевания ребенком зависит от генотипа будущего отца. Если отец ребенка не является носителем аномального гена, ребенок родится здоровым (но будет носителем). С другой стороны, если отец ребенка несет ген фенилкетонурии, вероятность рождения больного ребенка составляет 50%.

Беременным также очень важно соблюдать диету — слишком высокий уровень фенилаланина может привести к порокам у ребенка (порокам сердца, конечностей или умственной отсталости).

Причины

Поскольку речь идет о генетическом заболевании, причины фенилкетонурии сводятся исключительно к мутации гена 12-й хромосомы. Именно этот ген отвечает за определенный фермент, помогающий перерабатывать аминокислоту фенилаланин. Из-за мутации количество фермента становится меньше, поэтому сама аминокислота накапливается в тканях, отравляя их. Все это влияет и на нейромедиаторы, работу нервных проводников.

Заболевание возникает тогда, когда патологические гены матери и отца совпадают, оно не зависит от пола ребенка.

Названная причина фенилкетонурии определяет развитие болезни в 98% случаев, однако есть еще 2%, когда проблема заключается в других генетических дефектах. Если в первом случае (почти всегда) назначается лечение диетой — и оно очень эффективно, то во второй ситуации оно будет бесполезным.

Симптомы фенилкетонурии

При рождении и в первые недели жизни состояние новорожденного не отличается от нормального. Первые симптомы появляются примерно в 3-месячном возрасте и постепенно усиливаются. К ним относятся:

• торможение психомоторного развития ребенка,
• периодическая рвота, кожная сыпь, припадки,
• ребенок начинает издавать характерный «мышиный запах»,
• повышенный или пониженный мышечный тонус,
• поведенческие расстройства, гиперактивность,
• ослабление концентрации внимания,
• характерная бледная кожа, светлые волосы и бледно-голубые глаза.

Гиперактивность
Фенилкетонурию у младенца можно выявить с помощью генетического теста.

Симптомы нелеченной или поздно пролеченной фенилкетонурии включают следующие проблемы:

• Тяжелая умственная отсталость, часто с практически невозможной оценкой значений IQ, IQ при нелеченой фенилкетонурии обычно не превышает 50.
• Эпилептические припадки, часто очень плохо контролируемые даже при комплексном лечении.
• Нарушения речи, при полной невозможности общения в самых запущенных случаях.
• Нарушения походки — пациенты с наиболее тяжелыми заболеваниями, особенно в пожилом возрасте, передвигаются только с помощью третьих лиц или постоянно неподвижны в постели.
• Неврологические расстройства, прогрессирующие с возрастом, такие как изменение мышечного тонуса, усиление глубоких рефлексов, тремор конечностей, атаксия, спастический пара-или тетрапарез и другие.
• Микроцефалия.
• Экзема, высыпания на коже.

Тремор конечностей
Наиболее частыми нарушениями поведения при фенилкетонурии являются:

• гиперактивность с неконтролируемыми истериками;
• приступы агрессии по отношению к другим и к себе; последнее может привести к серьезным самоповреждениям;
• деструктивное поведение;
• нарушения сна;
• дефицит внимания и нарушения концентрации внимания;
• аутичное поведение, в т.ч. боязнь незнакомцев и изменения окружающей среды;
• психоз.

Симптомы

На первый план выступает отставание психического, умственного и физического развития ребенка. При отсутствии специальной диеты неизбежен летальный исход.

Помимо этого первый тип заболевания проявляется мышечной гипотонией, нередким развитием судорожного синдрома, срыгиваниями пищи, дерматитом, гипопигментацией кожи, радужки глаз. Характерным является также особый, «мышиный» запах мочи. Также данный запах имеется и у пота ребенка. Без лечения к возрасту 3-4 лет формируется тяжелое неустранимое слабоумие. В неврологическом осмотре при всех типах заболевания определяется гиперкинетический синдром, признаки поражения мозжечка, мышечная дистония, повышение сухожильных рефлексов, длительное присутствие группы патологических рефлексов (орального автоматизма, патологических разгибательных стопных знаков).

Второй тип патологии обычно проявляется грубыми расстройствами физического развития, спастическим параличом всех конечностей, эпилептическими припадками. Чаще всего наступает смертельный исход. Для 3 типа характерна, прежде всего, умственная отсталость, другие врожденные пороки развития (например, микроцефалия).

Лечение фенилкетонурии

Лечение фенилкетонурии заключается в применении специальной элиминационной диеты, при которой мы ограничиваем поступление фенилаланина.

Диету следует проводить до 2 недель после рождения ребенка, новорожденного нельзя кормить молоком матери или модифицированным молоком, а только специальными молочными смесями, предназначенными для новорожденных и младенцев с фенилкетонурией. Затем вводятся пищевые продукты с низким содержанием фенилаланина. Рекомендуются жиры, а также отборные овощи и фрукты. В то же время следует строго контролировать уровень фенилаланина в крови ребенка.

Молочная смесь для новорожденных и младенцев с фенилкетонурией

Целью лечения является поддержание уровня фенилаланина в крови в пределах 100–350 мкмоль / л в первые 5 лет жизни и <600 мкмоль / л в течение всего детства.

Незрелый мозг более чувствителен к высокому уровню фенилаланина, поэтому правильное питание в этот период определяет правильное развитие ребенка. Диета с низким содержанием фенилаланина может быть немного менее строгой во взрослом возрасте, за исключением женщин, планирующих беременность (профилактика синдрома фенилкетонурии у матери).

Рекомендуется строго соблюдать диету, по крайней мере, до конца быстрого развития мозга, который является началом полового созревания. Это увеличивает шансы ребенка на правильное развитие, но лучше не отклоняться от диеты всю оставшуюся жизнь. При оценке эффективности лечения необходимо обращать внимание не только на IQ, но и на оценку объема внимания, зрительно-моторной координации и скорости обработки данных.

При раннем лечении прогноз очень хороший. Фенилкетонурия — это генетическое заболевание, от нее нет причинного лечения, и пациенту приходится бороться с ней всю оставшуюся жизнь. Однако предотвратить развитие симптомов заболевания можно при условии, что оно обнаружено как можно раньше.

С этой целью во многих странах с 1965 года проходят обследование всех новорожденных. Тесты на фенилкетонурию проводят на четвертый день после рождения ребенка. Они заключаются в сборе нескольких капель крови на специальной папиросной бумаге. Если скрининговый тест положительный, диагноз ставится путем измерения количества фенилаланина в крови ребенка.

И все же единственный эффективный метод выявления фенилкетонурии, особенно при планировании здорового отцовства, – это выполнение простых генетических тестов будущих родителей и определение риска заболевания у будущего потомства.

Благодаря генетическим тестам как больные, так и носители фенилкетонурии могут определить риск заболевания у своего ребенка и в случае его возникновения принять ранние превентивные меры, чтобы предотвратить последствия болезни и обеспечить правильное развитие ребенка.

ЗАПИСЬ НА ПРИЕМ

Клиника абортов и контрацепции в Санкт-Петербурге — отделение медицинского гинекологического объединения «Диана»

Запишитесь на прием, анализы или УЗИ через контактную форму или по т. +8 (812) 62-962-77. Мы работаем без выходных с 09:00 до 21:00.

Мы находимся в Красногвардейском районе, рядом со станциями метро «Новочеркасская», «Площадь Александра Невского» и «Ладожская».

Стоимость медикаментозного аборта в нашей клинике 3300 руб. В стоимость входят все таблетки, осмотр гинеколога и УЗИ для определения сроков беременности.

Поделиться ссылкой:

Лечение

Основное лечение фенилкетонурии сводится к тому, чтобы убрать из рациона ребенка животные белки. Если это будет сделано в первые недели жизни, малыш будет развиваться нормально — и умственная отсталость ему не грозит. Чем позже будет пересмотрен рацион, тем выше риски, что процесс будет запущен, а потому его можно будет только затормозить.

Строгая диета соблюдается больными в среднем до 18 лет — после этого возраста белки допускаются, но их количество необходимо контролировать. Если в последующем девочка с таким диагнозом вырастет и захочет родить, до зачатия, а также во время беременности и лактации ей нужно будет вернуться к строгой диете без белка. Чтобы восполнить питательные вещества, которые ребенок не может получить из пищи, ему нужно заменить белковую еду специальными продуктами с пептидами и свободными аминокислотами. Для этого есть целенаправленно разработанные решения, с которыми родителей ознакомят врачи. Также при лечении фенилкетонурии можно кормить малышей грудным молоком, но маме придется тоже следить за питанием и сидеть на специальной диете.

Диета ребенка зависит и от возраста. Если сначала важно исключить животный белок, то в дошкольном и школьном возрасте из рациона убирается любой белок. Строго необходимо соблюдать и возрастные нормы фенилаланина.

Поскольку основные диагностические признаки фенилкетонурии нельзя определить визуально, а только по анализам крови, детям с таким диагнозом нужно регулярно сдавать кровь и контролировать количество фенилаланина. Нормой в данном случае являются показатели 180-240 мкмоль/л либо 3-4 мг%. Регулярность анализов также зависит от возраста. До трех месяцев ребенка проверяют каждую неделю, затем постепенно количество визитов к врачу снижается.

Если у вашего ребенка выявлена классическая фенилкетонурия, и вы хотите получить консультацию опытного эндокринолога, а также сдать очередные анализы, клиника АО «Медицина» в Москве — место, где вам обязательно помогут. Большой опыт лечения детей с самыми разными недугами позволяет профессионалам подбирать оптимальные программы восстановления и поддержания для каждого малыша.

Клиническая картина

Первые симптомы нелеченной ФАГ-зависимой ФКУ появляются, как правило, на первом году жизни ребенка, достигая максимума ко второму полугодию. Сперва обращает на себя внимание вялость ребенка либо, напротив, его беспокойство, возбужденность и срыгивания, нарушение мышечного тонуса, судороги, а также специфический затхлый запах мочи, названный «мышиным». Кроме того, нередко ФКУ проявляется эпилептическими приступами в виде абсансов, кивков, генерализованных судорог.

Несколько позже, по мере роста ребенка, становится очевидным его задержка в моторном и нервно-психическом развитии. Болезнь, при отсутствии лечения, прогрессирует медленно, но неуклонно, приводя к глубокой олигофрении, несформированности речи, отсутствию игровой и предметной деятельности. Фенотипически для детей и взрослых, больных ФКУ, характерна гипопигментации кожи, волос и радужки.

При BH4-дефицитной ФКУ, помимо вышеобозначенных признаков, из-за большей недостаточности нейротрансмиттеров ЦНС выявляются атаксия, тремор, нарушения мышечного тонуса, гипокинезия, нарушения терморегуляции, затруднение глотания и поперхивания.