Инструкция по применению АКЛАСТА (ACLASTA®)
Ингибитор костной резорбции, относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов, обладающих избирательным воздействием на костную ткань. Подавляет опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани.
После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах интенсивного обмена в костях.
Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Относительно большая длительность действия золедроновой кислоты предопределена высоким сродством ее связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сродством к связыванию с костными минералами.
Остеопороз
Лечение Акластой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани:
- от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров резорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, который наблюдался к менопаузе. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза
Эффективность и безопасность применения Акласты подтверждена в исследовании HORIZON-PFT; препарат вводили 1 раз на год в течение трех последовательных лет в дозе 5 мг в 100 мл раствора в течение не менее 15 мин, в целом — 3 раза. Двумя главными показателями эффективности были частота случаев переломов позвонков, подтвержденных данными морфометрии за 3 года и частота случаев переломов бедренной кости в течение периода с медианным значением длительности 3 года. Акласта достоверно уменьшала частоту случаев одного или более новых переломов позвонков в течение 3 лет, начиная с первого года лечения.
Уменьшение частоты переломов позвонков в течение 3 лет было стабильным и не зависело от возраста, географического региона, расы, исходного значения индекса массы тела, количества исходных переломов позвонков, Т-балла минеральной плотности костной (МПК) ткани шейки бедра или предыдущего использования бисфосфонатов.
Влияние на частоту возникновения перелома бедра:
при приеме Акласты наблюдается уменьшение риска возникновения перелома костей тазобедренного сустава на 40% в течение 3 лет.
Влияние на частоту возникновения всех клинических переломов:
при приеме Акласты наблюдалось абсолютное снижение частоты возникновения всех клинических переломов (на 4.5%), клинических переломов позвонков (на 2%) и непозвоночных переломов (на 2.8%)
.
Влияние на минеральную плотность костной ткани:
Акласта повышает МПК поясничного отдела позвоночника на 6.9%
,
бедренной кости — на 6.0%, шейки бедра — на 5.0% и дистального отдела лучевой кости на 3.2 % в течение 3 лет.
Гистология костной ткани:
при проведении динамической гистоморфометрии у пациентов с постменопаузальным остеопорозом наблюдалась костная ткань нормального качества без признаков нарушения ремоделирования и нарушения минерализации. Исследование, проведенное с использованием микрокомпьютерной томографии, показало сохранение архитектуры трабекулярной кости у пациентов группы лечения Акластой по сравнению с плацебо.
Маркеры метаболизма костной ткани:
специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (СКЩФ), N-терминальный пропептид коллагена типа I (П1NП) бета-С-телопептида в сыворотке крови периодически оценивались в течение исследования. Лечение Акластой в ежегодных дозах 5 мг снижало уровень маркеров метаболизма кости до диапазона значений, которые были до менопаузы. Повторное введение препарата не приводило к последующему снижению уровня маркеров метаболизма костной ткани.
Влияние на рост
В ходе трехлетнего исследования остеопороза ежегодно измеряли рост (в положении стоя). У пациентов, которые получали Акласту, наблюдалась снижение темпов потери роста по сравнению с плацебо (4.2 мм по сравнению с 6.7 мм, соответственно (р<0.0001).
Количество суток нетрудоспособности
Акласта достоверно уменьшала как количество суток с ограниченной активностью, так и количество суток коечного режима из-за боли в спине и переломов по сравнению с плацебо (во всех случаях р<0.01).
Клиническая эффективность профилактики клинических переломов после перелома бедра
Эффективность и безопасность применения Акласты для предупреждения возникновения клинических переломов у пациентов с низкотравматическим переломом шейки бедра подтверждена в исследовании HORIZON- RFT. Частота возникновения клинических переломов, включая позвоночные, непозвоночные переломы и переломы бедра, оценивалась у 2127 пациентов с недавним (в течение 90 суток) низкотравматическим переломом бедренной кости в течение 2-х лет. Все участники исследования получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 ME витамина D в сутки. Основным показателем эффективности было количество клинических переломов в течение времени проведения исследования.
Влияние на все клинические переломы:
наблюдалось уменьшение частоты возникновения любых клинических переломов на 35%. Уменьшение частоты возникновения клинических переломов позвоночника — на 46%, непозвоночных переломов — на 27%, переломов костей тазобедренного сустава — на 30%
.
Влияние на минеральную плотность костей:
в исследовании HORIZON-RFT при лечении препаратом Акласта наблюдалось повышение МПК во всех костях тазобедренного сустава на 5.4% и на 4.3% — в шейке бедра в течение 24 месяцев.
Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность и безопасность применения Акласты у мужчин с остеопорозом оценивалась в двухгодичном исследовании по изменениям (в процентном выражении) МПК поясничного отдела позвоночника.
Влияние на минеральную плотность
костей:
- эффект по данным процентного изменения МПК в поясничных позвонках на 24 месяце (сравнительно с исходными значениями) при введении Акласты 1 раз в году не был меньше, чем в случае еженедельного приема алендроната (Акласта 6.1% по сравнению с алендронатом 6.2%). Процентное увеличение МПК в позвонках поясничного отдела позвоночника на 12 месяцев также было аналогичным в группах пациентов, получающих эти препараты.
Лечение и профилактика ГКС-индуцированного остеопороза
Эффективность и безопасность Акласты в лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивалась в годовом исследовании с участием пациентов, получающих преднизолон в дозе ≥7.5 мг/сут перорально (или эквивалентный препарат).
Влияние на минеральную плотность костей:
наблюдалось повышение МПК поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, бедренной кости в целом, вертлужных впадин и дистального отдела лучевой кости (во всех случаях р<0.03).
Гистология костной ткани:
качественный и количественный анализ показал нормальную архитектуру и качество костной ткани, без нарушений минерализации.
Болезнь Педжета
Клиническая эффективность лечения болезни Педжета
Эффективность Акласты оценивалась в 2 шестимесячных сравнительных исследованиях. В обоих исследованиях золедроновая кислота показала преимущество и более быстрый терапевтический эффект по сравнению с ризедронатом, о чем свидетельствовали биохимические маркеры формирования костной ткани (ЛФС), N-терминальный пропептид типа I коллаген (П1NП) в сыворотке крови и резорбции (СТх в крови и α-СТх в моче). Практически у всех пациентов группы Акласты терапевтический эффект сохранялся в течение 18 месяцев. Гистологические исследования костной ткани показали, что костная ткань имеет нормальное качество без признаков нарушения костного ремоделирования и без признаков нарушения минерализации.
Исследование безопасности влияния на костную ткань:
доза-реакция и длительность действия одноразового в/в введения золедроновой кислоты (от 0.8 до 500 мг/кг) исследовались у животных. Полученные результаты предоставляют принципиальные доказательства эффективности и безопасности для костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков любых отклонений от нормы в ткани костей или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перепончатой ретикулофиброзной костной ткани.
Побочные эффекты препарата Акласта
О побочных эффектах сообщалось из разных исследований клинической программы. Побочные эффекты, которые наблюдались в исследовании лечения постменопаузального остеопороза: повышение температуры тела (18,1%), миалгия (9,4%), гриппоподобные симптомы (7,8%), артралгия (6,8%) и головная боль (6,5%), большинство из которых возникали в течение первых 3 суток после введения Акласты. Выраженность большинства из этих симптомов была от мягкой до умеренной; они исчезали в течение 3 суток. Частота возникновения этих симптомов существенно уменьшалась при последующем введении Акласты. Тяжесть вышеуказанных симптомов может быть уменьшена приблизительно на 50% назначением таких средств как парацетамол или ибупрофен непосредственно после введения препарата. Ниже перечислены побочные реакции, которые по оценке эксперта связаны с приемом препарата и наблюдались при применении препарата для: лечения остеопороза у мужчин и у женщин постклимактерического периода, профилактики клинических переломов после низкотравматического перелома бедренной кости, лечения и предупреждения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и болезни Педжета; систематизировано в соответствии с классами систем органов и частоты, с использованием следующих условных обозначений: очень часто (1/10), часто ( 1/100, ≤1/10), нечасто (1/1 000, ≤1/100), редко (1/10 000, ≤1/1 000). Инфекции и инвазии: нечасто — гриппоподобные симптомы, ринофарингит. Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия. Нарушение метаболизма и питания: часто — анорексия, снижение аппетита. Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение; нечасто — летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), бессонница. Со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит, боль в глазах; редко — увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки. Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — вертиго. Со стороны сосудистой системы: нечасто — гипертензия, приливы крови к лицу. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, одышка. Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — диспепсия, боль в верхней части живота, боль в животе, желудочно-пищеводный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит. Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь, гипергидроз, зуд, эритема. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях; нечасто – боль в шее, костно-мышечная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, костно-мышечная боль в груди, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость. Со стороны мочеполовой системы: нечасто – поллакиурия, протеинурия. Лабораторные показатели: нечасто – повышение уровня креатинина в крови. Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения: очень часто – лихорадка; часто – гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание; нечасто – периферический отек, жажда, острофазовая реакция, боль в груди несердечного происхождения. Побочные реакции, о которых сообщалось по данным отдельных исследований и которые не перечислены выше (в связи с меньшей частотой возникновения по сравнению с плацебо), включают: проявления конъюнктивита, повышение уровня C-реактивного белка, гипокальциемию, дисгевзию, зубную боль, гастрит, сердцебиение, реакцию в месте введения. Во время 3-летнего исследования остеопороза у женщин в постклимактерический период общая частота побочной реакции фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 из 3 862 пациентов) в группе Акласты по сравнению с 1,9% (75 из 3 852 пациентов) в группе плацебо; частота серьезной побочной реакции фибрилляции предсердий составляла 1,3% (51 из 3 862) у пациентов, которые получали Акласту по сравнению с 0,6% (22 из 3 852) у пациентов, которые получали плацебо. Механизм, вызывалющий повышение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. Нарушение функции почек. При в/в введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, наблюдались случаи нарушения функции почек (например, повышение уровня креатинина сыворотки крови) и редко – ОПН. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с патологией почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (например, онкологические пациенты с химиотерапией, одновременный прием нефротоксических препаратов, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 недели, но в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения препарата. В исследовании HORIZON-PFT изменение клиренса креатинина (определяют ежегодно перед введением препарата) и частота развития почечной недостаточности или нарушения почечной функции сопоставимы в группе Акласты и плацебо в течение 3-х лет. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина сыворотки крови в течение 10 дней у 1,8% пациентов, которым назначено Акласту, по сравнению с 0,8% пациентов, которым назначено плацебо. В исследованиях, которые проводились с целью обоснования назначения препарата для предупреждения клинических переломов после перелома шейки бедра (костей тазобедренного сустава) у мужчин и женщин, лечения остеопороза у мужчин, лечения и предупреждения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, изменения клиренса креатинина были сопоставимы в группе Акласты и плацебо или препарата сравнения. Лабораторные данные. В исследовании HORIZON-PFT приблизительно у 0,2% пациентов наблюдалось заметное снижение уровня кальция сыворотки (менее чем 1,87 ммоль/л) после применения Акласты. Не наблюдалось симптоматических случаев гипокальциемии. В исследовании HORIZON-RFT при лечении остеопороза у мужчин и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза ни у одного из пациентов уровни кальция в сыворотке крови не были ниже 1,87 ммоль/л. В ходе исследования болезни Педжета симптоматическая гипокальциемия наблюдалась приблизительно у 1% пациентов (все случаи закончились нормализацией уровня кальция в крови). Местные реакции. В ходе исследования HORIZON-PFT сообщалось (0,7%) о местных реакциях в месте инфузии: покраснение, отечность и/или боль после введения золедроновой кислоты. В этом же исследовании частота развития местных реакции была аналогичной для групп Акласты и плацебо. Остеопороз у мужчин – частота развития местных реакций составляла 2,6% в группе золедроновой кислоты и 1,4% в группе алендроната. При лечении и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза о развитии местных реакций не сообщалось. Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза (чаще всего челюсти) преимущественно развивались у больных раком, которые принимали бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. У многих из этих пациентов были признаки местных инфекций, включая остеомиелит, а большинство сообщений касались пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых остеонекроз развивался после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая диагноз рака, сопутствующее лечение (например, химиотерапия, лучевая терапия, применение ГКС). Хотя причинная связь не установлена, рекомендовано избегать проведения стоматологических вмешательств, поскольку процесс выздоровления может быть длительным. В исследовании HORIZON-PFT среди 7 736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили Акласту, и 1 случай у пациента, который принимал плацебо. Все случаи закончились нормализацией состояния. В этом же исследовании при лечении мужчин с остеопорозом, лечении и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза не сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти. Постмаркетинговый опыт. В постмаркетинговоый период были сообщения о реакциях гиперчувствительности: редко – бронхоспазм, крапивница и ангионевротический отек; очень редко – анафилактическая реакция/шок.
Взаимодействия препарата Акласта
Специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводили. Золедроновая кислота системно не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедроновая кислота характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы крови (около 56%); поэтому взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно. Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Акласты с препаратами, которые способны оказывать значимое влияние на функцию почек (например аминогликозидами или диуретиками, вызывающими дегидратацию). Фармацевтическое взаимодействие: р-р Акласты нельзя смешивать с инфузионными р-рами, содержащими ионы кальция (например в одной системе для в/в капельного введения).
